Di fronte agli ostacoli nello sviluppo di un vaccino anti-HIV tradizionale, negli ultimi anni gli scienziati hanno posto maggiore attenzione sull’identificazione dei meccanismi immunitari naturali che possono aiutare il corpo a combattere, o addirittura prevenire l’infezione da HIV.
Le prove per questo approccio sono forti. Sappiamo già, ad esempio, che esiste un sottoinsieme di individui chiamati controllori d’élite che sembrano in grado di controllare l’HIV senza l’uso di droghe.
Guardando da vicino queste persone, i ricercatori sono stati in grado di isolare una serie di fattori associati a questa protezione naturale.
Tra questi vi sono un tipo di proteine immunitarie chiamate anticorpi neutralizzanti (bNAbs), che sono frequentemente osservati nei controllori d’élite e, a differenza degli anticorpi "tipici", sono in grado di neutralizzare un’ampia varietà di ceppi di HIV.
Nel novembre 2016, gli scienziati del National Institutes of Health hanno annunciato la scoperta di un nuovo bNAb, chiamato N6, che è stato in grado di neutralizzare il 98% di tutti i ceppi di HIV nei test di laboratorio preclinici. Questo romanzo agente immunitario, isolato da un controllore d’élite dell’HIV, è stato riferito 10 volte più efficace nell’uccidere l’HIV rispetto a qualsiasi altro bNAb attualmente conosciuto.
Comprensione degli anticorpi ampiamente neutralizzanti
Gli anticorpi sono proteine a forma di Y prodotte dal sistema immunitario per combattere gli agenti patogeni responsabili di patogeni come batteri o virus.
In generale, la maggior parte sono programmati per combattere un tipo di agente patogeno e un solo patogeno, una situazione problematica dato che l’HIV è in costante mutamento ed è in grado di eludere il rilevamento semplicemente diventando irriconoscibile per l’anticorpo difensivo.
Al contrario, i bNAbs sono in grado di tracciare l’HIV anche quando si trasforma e si muta, identificando il virus non per la sua conformazione strutturale ma per i recettori sulla superficie del virus (denominati siti di legame CD4), che sono molto meno suscettibili di cambiamento.
Mentre i bnabs sono più frequentemente associati al controllo dell’élite, infatti, si svilupperanno in tutte le persone con HIV, anche se ad un ritmo molto più lento.
In molti controllori d’élite, la presenza di bNAbs è considerata innata, il che significa che sono presenti al momento dell’infezione. Nei controllori non elitari, i bnabs appariranno generalmente entro 2-3 anni dall’infezione iniziale, momento in cui il virus si sarà incorporato in cellule e tessuti chiamati reservoir latenti, dove rimarrà in gran parte nascosto dalla rilevazione immunitaria.
Gli scienziati ora credono che se possono spronare il sistema immunitario a produrre bNAbs "su richiesta", possono essere in grado di prevenire l’infezione o rallentare il decorso della malattia, senza o senza l’aiuto di farmaci.
La storia naturale degli anticorpi ampiamente neutralizzanti
Mentre gli scienziati iniziarono a identificare i bNAb all’inizio degli anni ’90, solo nel 2009 un certo numero di candidati altamente efficaci attirò l’attenzione dei ricercatori sui vaccini. Tra questi c’era VRC01, un bNAb che era stato isolato da un uomo afroamericano e successivamente si è visto che neutralizzava il 90% di tutti i ceppi di HIV-1.
VRC01 funziona collegandosi al sito di legame CD4 sulla superficie del virus, impedendo all’HIV di entrare in una cellula ospite vulnerabile.
Le prime prove su animali che hanno indagato su VRC01 hanno mostrato risultati promettenti, con i primati iniettati con gli anticorpi che dimostrano il controllo virale per un periodo di sei mesi.
Le prove sull’uomo, al contrario, sono state in gran parte deludenti. Uno studio del 2016 dell’AIDS Clinical Trial Group ha dimostrato che le infusioni endovenose di VRC01, benché ben tollerate, hanno fatto ben poco per sostenere il controllo virale nei partecipanti che erano stati estratti dai loro farmaci. Iniezioni multiple non sono state in grado di migliorare questi risultati.
La scoperta del nuovo anticorpo N6 è considerata significativa tra coloro che la considerano un naturale successore di VRC01, sia nel suo lignaggio genetico che nella sua potenza.
E ci sono forti prove a supporto di queste opinioni.
Precedentemente a N6, la maggior parte dei candidati bNAb è stata estremamente ampia ma leggermente potente (come nel caso di VRC01) o estremamente potente ma meno ampia. N6 appare, almeno negli studi pre-clinici, per essere efficace su entrambi i fronti, neutralizzando il 98% di 181 diversi ceppi di HIV (compresi 16 di 20 ceppi immuni ad altri bNAB della sua classe).
Gran parte della sua efficacia può essere attribuita alla struttura insolita dell’anticorpo, che gli consente di evitare "inceppamenti" di carboidrati che impediscono ad altri bNAbs di attaccarsi al virus.
N6 aprirà la porta a una cura per l’HIV?
Se N6 fosse in grado di ottenere gli stessi risultati negli studi sull’uomo, sarebbe il primo di tali agenti a compensare la diversità dell’HIV, sia a livello individuale che a livello di popolazione.
Questo non vuol dire che non colpirà gli stessi ostacoli visti nelle prime prove su VRC01, in cui l’inoculazione diretta non è riuscita a replicare i benefici del controllo dell’élite. Allo stesso modo, ci sono poche prove che suggeriscono che possiamo indurre il sistema immunitario a produrre questi anticorpi da solo, almeno in quantità sufficienti per essere considerato protettivo.
Una delle maggiori sfide che i ricercatori devono affrontare è il fatto che l’induzione di un singolo bNAb si è dimostrata estremamente difficile. In genere, quando gli scienziati cercano di indurre una risposta, il corpo risponderà con una risposta contraddittoria, che attenua efficacemente l’effetto. Essenzialmente è il modo corporeo di "mettere i freni" sul sistema immunitario per assicurarsi che non si attivi sotto (come accade con le malattie autoimmuni) o sotto-attivati (come accade con i disordini immunosoppressivi).
Ulteriori complicazioni sono i serbatoi latenti in cui l’HIV può rimanere protetto dal rilevamento per anni e persino decenni. Il problema è questo: solo il virus in prima circolazione può essere neutralizzato da bNAbs; quelli nascosti nei bacini cellulari non possono. Solo nascondendo l’HIV per nascondersi, i bnabs hanno la possibilità di effettuare una cura permanente e sterilizzante. La strategia su più fronti, popolarmente conosciuta come "kick-kill", è oggi considerata una priorità tra i principali team di ricerca sull’HIV.
Il futuro della ricerca bNAb
Se gli scienziati possano superare uno di questi ostacoli non è ancora stato visto. Quello che sappiamo per certo è che N6 supera di gran lunga qualsiasi altro bNAb attualmente sotto inchiesta, sia per la sua ampiezza che per il suo potenziale neutralizzante.
A causa della sua potenza, N6 sembra avere un vantaggio rispetto a VRC01 nella misura in cui può essere iniettato per via sottocutanea, piuttosto che per IV. Inoltre, la sua capacità di neutralizzare quasi tutti i ceppi di HIV significa che potrebbe essere utilizzato come mezzo per trattare e prevenire l’infezione.
Mentre è necessario avvicinarsi alla ricerca con una nota di cautela, sulla carta tutto sembra piuttosto promettente. Il prossimo stadio si espanderebbe fino a prove sugli animali in vivo, probabilmente all’inizio del 2017. Nel frattempo, due studi di Fase II dovrebbero iniziare nel 2017, esplorando l’uso di VRC01 come una forma di prevenzione dell’HIV (popolarmente conosciuta come Profilassi dell’HIV pre-esposizione, o PrEP).
Le prove su larga scala sull’uomo determineranno se la VRC01 può fornire un beneficio protettivo tra le persone HIV-negative e fornire due infusioni endovenose. Il primo avrà luogo in 24 siti in Brasile, Perù e Stati Uniti, con un’iscrizione di 2.700 uomini e persone transgender che fanno sesso con uomini. Il secondo recluterà 1.500 donne in Botswana, Kenya, Malawi, Mozambico, Sudafrica, Tanzania e Zimbabwe.
