Test genetici e il futuro del trattamento del cancro alla prostata

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Cinque nuovi trattamenti che prolungano la vita – Provenge, Zytiga, Xtandi, Xofigo e Jevtana – sono diventati disponibili per il trattamento del cancro alla prostata negli ultimi cinque anni. Fortunatamente, anche i vecchi trattamenti in standby come radiazioni, Lupron e Taxotere rimangono efficaci. Generalmente, il cancro alla prostata progredisce abbastanza lentamente, il che significa che la mortalità può essere posticipata per un periodo di tempo molto lungo.

Nonostante tutti questi aspetti promettenti, ogni anno 28.000 uomini soccombono al cancro alla prostata. Nella maggior parte dei casi, la mortalità si verifica perché il cancro alla fine diventa resistente a tutti i trattamenti standard sopra elencati. In questo caso, il prossimo passo logico è considerare trattamenti off-label come farmaci approvati dalla FDA per altri tipi di cancro, ad esempio il cancro del rene o il cancro ai polmoni. Il problema è la selezione tra tante opzioni. Se hai intenzione di fare un tiro al buio, quale pistola dovresti scegliere?

Agenti off-label: la storia di un paziente

La ricerca di un agente off-label efficace può avere un grande pagamento se si è fortunati. Dal punto di vista della FDA, un farmaco approvato può essere utilizzato per un uso non approvato quando un operatore sanitario ritiene che sia clinicamente appropriato per il suo paziente, sia perché non esiste un farmaco approvato per trattare la condizione data o perché un paziente ha provato tutti approvato trattamenti senza vedere risultati.

Lasciami raccontare la storia di Bill. È stato diagnosticato per la prima volta alla fine del 2010 con un PSA di 4.2 e un punteggio di Gleason di 3 + 4 ed è stato trattato con un intervento chirurgico per rimuovere la prostata. Il primo segno di ulteriori problemi fu che il suo rapporto di patologia mostrava il cancro al di fuori del bordo della prostata. Anche il suo punteggio Gleason è stato aggiornato a 4 + 5 = 9, e il suo PSA non è mai sceso a zero dopo che la prostata è stata rimossa.

Nel marzo 2011, ha subito radiazioni dirette verso l’area del corpo in cui si trovava la prostata, ma il PSA è rimasto basso per un breve periodo di tempo. Ha quindi avviato Lupron, ma il suo tumore è diventato resistente entro un anno. Nel corso dei successivi tre anni, fu trattato con le medicine sopra elencate, Provenge, Zytiga, Xtandi e Taxotere. Entro l’estate 2014, il suo cancro si diffuse ampiamente nel suo midollo osseo. Il trattamento con Xofigo è stato avviato a febbraio 2014. Sfortunatamente, ha sviluppato un progressivo fallimento del midollo osseo, uno sviluppo comune negli uomini con tumore della prostata incontrollato. La sua produzione di globuli rossi era talmente compromessa da poter essere mantenuta in vita con trasfusioni di sangue mensili. Quando lo Xofigo è stato fermato nell’agosto 2014, il PSA era salito a oltre 120. La possibilità di Bill di vivere altri sei mesi era inferiore a uno su 10.

Fino a quel momento, un altro dottore stava gestendo il suo caso. Poco prima di passare la supervisione delle sue cure mediche nel mio ufficio, il suo precedente medico ha iniziato a lavorare a Bill con un farmaco off-label chiamato Mekinist. Mekinist è una pillola approvata dalla FDA per il melanoma metastatico. Poiché l’uso per il cancro alla prostata (uso off-label) non è coperto da assicurazione, Bill ha acquistato la pillola da solo al costo di $ 10.000 al mese.

Tuttavia, il suo investimento è stato ripagato. A dicembre 2014 il PSA è sceso a 18,96, il suo midollo osseo ha ripreso a funzionare e non ha più avuto bisogno di ulteriori trasfusioni di sangue.

La salute di Bill è migliorata così tanto che è tornato al suo lavoro a tempo pieno e ha anche fatto frequenti viaggi con la sua famiglia in Europa e in vari luoghi negli Stati Uniti nei prossimi due anni. Il Mekinist è stato ben tollerato senza particolari effetti collaterali. Sfortunatamente, il suo cancro alla prostata divenne alla fine resistente al Mekinist e il cancro iniziò a progredire. I nostri ulteriori intensi sforzi per trovare un altro proiettile magico off-label non hanno avuto successo e lui ha ceduto alla malattia nei primi mesi del 2016.

Il Mekinist di Bill è stato un incredibile colpo fortunato. Dopo aver mostrato una così grande risposta al cancro, è stato persino in grado di convincere la sua compagnia di assicurazioni a coprire i costi. Il raggiungimento di una remissione del cancro in una fase tardiva della malattia è davvero notevole, a testimonianza dei prodotti innovativi sviluppati nell’industria farmaceutica. Dato che molti nuovi agenti vengono sviluppati, le probabilità che la fortuna, come il caso di Bill, sia ripetuta, stanno migliorando.

Test genetici: un mezzo per una selezione intelligente

Il problema ora è che c’è un numero così elevato di nuovi agenti approvati in tutti i diversi tipi di cancro. Come fai a sapere quale agente scegliere? Abbiamo provato a dare il Mekinist ad alcuni altri pazienti, ma senza alcun beneficio anticancro visibile. Questo non è sorprendente considerando che il cancro alla prostata non è una singola malattia. Abbiamo osservato a lungo un’ampia variazione nel modo in cui i pazienti rispondono a diversi agenti. Tuttavia, esiste un’altra area di rapido progresso tecnologico che può aiutarci a classificare i pazienti per terapie specifiche. L’avvento dei test genetici delle cellule tumorali può finalmente porre fine all’era dei trattamenti di raccolta a caso.

L’idea è di selezionare il trattamento identificando il profilo genetico delle cellule tumorali mediante sequenziamento del gene. Crescita cellulare incontrollata, "cancro", deriva da geni anomali. I geni mutati specifici correlati alla crescita cellulare possono essere bloccati nella posizione "on". Queste mutazioni possono essere identificate mediante sequenziamento del gene. Oltre 50 geni sono stati identificati come malfunzionanti nel cancro alla prostata. L’analisi genetica del tessuto tumorale mostra che nella cellula tumorale media circa quattro geni sono risultati essere mutati. Tuttavia, il numero di geni cattivi rilevati può variare da un minimo di uno a più di 10.

Per quanto sia eccitante come la promessa di questo tipo di suoni di selezione "intelligenti", ci sono ancora una serie di sfide da superare. Il sequenziamento genico può identificare in modo coerente i geni malfunzionanti per nome, ma non sempre la funzione effettiva del gene. Quando conosciamo la funzione, spesso non abbiamo un farmaco specifico per contrastare il problema che il gene crea. Anche quando esiste un farmaco attivo per trattare uno specifico gene malfunzionante in un altro tipo di cancro, non vi è alcuna garanzia che la sua somministrazione sia efficace anche nel cancro alla prostata. Ad esempio, si ritiene che il Mekinist sia efficace nel contrastare il comportamento scorretto di un gene chiamatoGNASin pazienti con melanoma. Tuttavia, fino ad ora, non disponiamo di dati che dimostrino che Mekinist sarà efficace per i pazienti con cancro alla prostata conGNAS.

Metodi di test genetici

Abbiamo effettivamente tentato di ottenere cellule tumorali per i test genetici in Bill tramite una biopsia ossea diretta mediante scansione. Sfortunatamente, la biopsia non ha avuto successo perché non sono state ottenute cellule tumorali vitali. La nostra esperienza con la biopsia per ottenere cellule tumorali dall’osso per i test genetici nei pazienti con cancro alla prostata ha avuto successo solo in circa la metà dei pazienti nei quali abbiamo tentato di eseguire una biopsia. Fino a poco tempo fa, la biopsia ossea era l’unico modo per accedere al materiale genetico nelle cellule tumorali. La biopsia ossea, tuttavia, è scomoda e scomoda e richiede un ago di grande diametro. Fortunatamente, la tecnologia continua a progredire a un ritmo sempre più rapido. L’ultima scoperta è la scoperta che il DNA del tumore rilasciato nel sangue da cellule tumorali morenti può essere rilevato e testato con un esame del sangue.

Il test del DNA del sangue è molto più semplice di una biopsia ossea. Oltre al fattore convenienza, il DNA nel sangue è uncompositodi DNA rilasciato da tutti i tumori in tutto il corpo. Il materiale genetico derivato dalla biopsia di un singolo tumore spesso non racconterà l’intera storia perché il cancro è così geneticamente instabile che diversi siti di cancro dello stesso paziente potrebbero essere geneticamente diversi.

Il dosaggio del sangue per il DNA del tumore è ora disponibile in commercio. La società che esegue il test si chiama Guardant Health. Chiamano il loro test del sangue che test per i geni del cancro Guardant360. Il saggio esegue il test per 70 delle mutazioni più comuni osservate nel cancro. Sono stati fatti degli studi per verificare se i geni anormali rilevati nel sangue corrispondono ai geni anomali rilevati da una biopsia tumorale tradizionale nello stesso paziente. Il dosaggio del sangue sembra funzionare molto bene.

Dopo che viene rilevato un gene anormale

Quindi torniamo al nostro tema principale sull’uso di informazioni derivate geneticamente per selezionare trattamenti di cancro off-label in uomini con cancro alla prostata che hanno esaurito le loro opzioni di trattamento approvate dalla FDA. Quando viene rilevato un gene anormale ci sono fondamentalmente quattro possibili risultati:

  1. Nessuna terapia nota è associata a questo particolare gene del cancro anormale.
  2. Esiste un trattamento approvato dalla FDA per il cancro alla prostata disponibile per questo specifico gene
  3. È disponibile un trattamento approvato dalla FDA che funziona per un altro tipo di cancro (polmone, rene, melanoma, ecc.) Che può avere attività antitumorale nel cancro alla prostata con questa anomalia genica specifica.
  4. Ci sono nuovi agenti che vengono valutati per questa specifica anomalia genetica negli studi clinici nel carcinoma della prostata o in un altro tipo di cancro. I pazienti che hanno questo tipo di mutazione potrebbero essere più propensi a rispondere a questo particolare agente considerando la modalità di azione conosciuta dell’agente.

Riferendosi a quanto sopra in termini pratici, i primi due risultati non saranno di grande aiuto per i pazienti. In particolare, per quanto riguarda il secondo risultato, la maggior parte dei pazienti sottoposti a test genetici per il cancro alla prostata ha già esaurito comunque le opzioni di trattamento approvate dalla FDA sul cancro alla prostata. Il terzo e il quarto risultato sono quelli che possono indicare un tipo di terapia che altrimenti andrebbe persa nel contesto della moltitudine di opzioni off-label da considerare.

È spiacevole che il profilo genico di Bill non possa mai essere ottenuto nonostante i nostri migliori sforzi. L’impatto del Mekinist sulla sua longevità e qualità della vita è stato davvero stupendo. A questo punto, non sappiamo se la sua eccellente risposta sia avvenuta a causa del suo malfunzionamento del GNAS, di un altro gene o di una specifica combinazione di geni. Tuttavia, ora con il facile accesso delle informazioni genetiche attraverso i test del sangue con Guardant360, saremo in grado di apprendere quali trattamenti possono indurre una risposta al cancro basata sul profilo genetico specifico di ciascun paziente.

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