Quando avremo un vaccino contro l'HIV?

Era il 1984 quando l’allora segretario alla sanità e ai servizi umani Margaret Heckler pronunciò con coraggio che un vaccino contro l’AIDS "sarebbe pronto per essere testato tra circa due anni".

Ora, più di 35 anni nell’epidemia, non abbiamo ancora visto nulla che si avvicini a un candidato valido, sia per prevenire la trasmissione virale sia per fornire alle persone con HIV la capacità di controllare il virus senza l’uso di droghe.

Ciò significa necessariamente che non siamo mai andati da nessuna parte in tutto quel tempo? Anche se può sembrare così, con una sequenza apparentemente infinita di fallimenti pubblici, la verità è che negli anni ’80 e ’90 avevamo pochissimi strumenti per sbloccare i segreti genetici del virus.

Oggi, con sempre più di questi strumenti a nostra disposizione, dalla microscopia elettronica 3D avanzata all’editing genetico di prossima generazione, siamo ancora più vicini alla ricerca della cura sfuggente per l’HIV?

Sfide e limiti della ricerca precoce

Il fatto è che, anche nel 1984, i ricercatori erano ben consapevoli delle sfide che dovevano affrontare nello sviluppo di un vaccino efficace. In un rapporto del Congresso presentato dall’Office of Technology Assessment, gli investigatori hanno osservato che: Ne "Né i vaccini contro virus vivi per l’AIDS, né i preparati interi inattivati contenenti il materiale genetico del virus dell’AIDS, attualmente mantengono molte promesse,"

aggiungendo che " se le mutazioni genetiche (dell’HIV) sono abbastanza significative … sarà difficile sviluppare un vaccino efficace ". L’aggiunta al dilemma era il fatto che molte delle tecnologie necessarie per sviluppare un vaccino erano in gran parte sperimentali all’epoca, in particolare le tecniche del DNA ricombinante utilizzate nella moderna ricerca sui vaccini. Even Ma anche con questi primi insuccessi, i ricercatori hanno acquisito molte conoscenze sulla limitazione del design tradizionale del vaccino, cioè

sui cosiddetti vaccini "interi-uccisi" (in cui l’HIV è fisicamente distrutto da antibiotici, sostanze chimiche, calore o radiazioni) non stimolare una risposta immunitaria rilevante.

che semplicemente attivando l’immunità naturale del corpo non è sufficiente poiché l’HIV uccide le cellule stesse che orchestrano una risposta immunitaria (cellule T CD4), lasciando il corpo incapace di montare una difesa efficace.

che l’alto tasso di mutazione fornisce all’HIV un’enorme diversità genetica che rende la creazione di un singolo vaccino, in grado di neutralizzare tutti i ceppi varianti dell’HIV, incredibilmente difficile, se non impossibile.
L’ascesa dei vaccini terapeutici
Negli ultimi decenni, molte ricerche si sono concentrate sullo sviluppo di vaccini terapeutici. In breve, se un candidato vaccino non è in grado di prevenire completamente l’infezione, può rallentare o addirittura arrestare la progressione della malattia in quelli già infetti. Perché un vaccino terapeutico sia considerato efficace, le autorità suggeriscono che dovrebbe arrestare almeno il 50% delle infezioni in quelle inoculate.

Negli ultimi anni ci siamo avvicinati a questo obiettivo, nessuno più di

RV144 trial

nel 2009. Questo studio thailandese, che ha combinato due diversi vaccini candidati (entrambi con risultati sottoperformanti da soli), ha dimostrato un modesto 31% riduzione delle infezioni tra i partecipanti al gruppo vaccino rispetto a quelli del gruppo placebo. Quel processo fu presto seguito dal RV505

, che intendeva espandersi su quei risultati combinando un vaccino di "innesco" con un vaccino "potenziato" ospitato all’interno di un adenovirus disabile (un tipo comune di virus associato a un raffreddore). Invece, lo studio è stato interrotto prematuramente nell’aprile 2013 quando è stato riferito che più partecipanti al vaccino erano infetti rispetto ai partecipanti non vaccinati. In seguito, molti nella comunità di ricerca hanno espresso preoccupazione per il vuoto lasciato dalla RV505, suggerendo che potrebbe molto bene arretrare le iniziative sui vaccini per decenni.Qual è il futuro della ricerca sui vaccini anti-HIV?

Nonostante il fallimento del RV505, un numero di studi minori ha continuato a studiare varie strategie di innesco / potenziamento.

Il primo di questi, il

RV305 has, ha reclutato 167 partecipanti HIV-negativi dal precedente studio RV144 in Tailandia. Lo scopo della ricerca è determinare se ulteriori vaccinazioni di richiamo aumenteranno la protezione oltre il 31%.

Un secondo studio, noto comeRV306, studierà l’efficacia di diversi tipi di vaccini di richiamo quando usato in combinazione con i vaccini RV144 originali.

Nel frattempo, molte delle ricerche recenti si sono concentrate sulle cosiddette strategie "kick-kill". L’approccio combinato mira a utilizzare agenti farmacologici specializzati per respingere l’HIV dai suoi serbatoi cellulari nascosti mentre un secondo agente (o agenti) uccide efficacemente il virus a circolazione libera.Ci sono stati alcuni successi nella rimozione dei reservoir virali, incluso l’uso di inibitori HDAC (un tipo di farmaco classificato come antipsicotico). Mentre abbiamo molto da imparare su quanto possano essere diffusi questi serbatoi nascosti, l’approccio sembra promettente.Allo stesso modo, gli scienziati hanno fatto progressi nello sviluppo di agenti immunologici in grado di stimolare la difesa immunitaria naturale del corpo. Fondamentale per questa strategia sono i cosiddetti anticorpi neutralizzanti ampiamente (bNabs) – proteine specializzate in grado di effettuare l’eradicazione di un’ampia gamma di sottotipi di HIV (al contrario di anticorpi non ampiamente neutralizzanti in grado di uccidere un ceppo).

Studiando i controllori dell’elite dell’élite (individui con una resistenza innata all’HIV), gli scienziati sono stati in grado di identificare e stimolare la produzione di una serie di bNAbs promettenti. Tuttavia, la domanda centrale rimane: lo scienziato può stimolare un’ampia risposta per uccidere l’HIV senza ferire l’individuo infetto? Ad oggi, i progressi sono stati promettenti, se modesti.

Nella loro totalità, questi studi sono considerati significativi poiché si basano sulle lezioni apprese dai precedenti fallimenti del vaccino, in particolare:

Il fallimento non sempre significa sconfitta.

Il vaccino AIDVAX, che ha fallito in due studi sull’uomo nel 2003, è stato riproposto con successo come vaccino "booster" per lo studio RV144.

Il 50 percento non è fuori dalla nostra portata.In effetti, lo studio thailandese ha mostrato che il tasso di efficacia dei vaccini era più lungo del 60 percento nel primo anno, calando progressivamente col passare del tempo. Ciò suggerisce che ulteriori inoculazioni o strategie di potenziamento potrebbero fornire una protezione maggiore e più duratura.
Dobbiamo trovare il modo di "limitare la concorrenza".Ricerche recenti hanno dimostrato che anticorpi concorrenti possono essere al centro del fallimento dell’RV505. La modellistica genetica suggerisce che i vaccini non solo hanno stimolato la produzione di anticorpi immunoglobuline G (IgG), come previsto, ma hanno anche stimolato l’aumento degli anticorpi immunoglobuline A (IgA), che hanno attenuato l’effetto protettivo. Trovarli significa superare o questo effetto competitivo sarà probabilmente la più grande sfida in futuro.
È probabile che non troveremo un singolo vaccino.La maggior parte degli esperti concorda sul fatto che potrebbe essere necessario un approccio combinato per l’effetto dell’eradicazione dell’HIV o fornire una "cura" terapeutica. Combinando il tradizionale vaccino e gli approcci immunologici, molti credono che possiamo combattere contro l’HIV, sia per la capacità di infettare che per la sua capacità di nascondersi dal rilevamento.
La ricerca sui vaccini vale i miliardi spesi?
In un momento in cui i fondi per l’HIV vengono ridotti o reindirizzati, alcuni hanno iniziato a chiedersi se l’approccio incrementale – la raccolta di prove lentamente per tentativi ed errori – giustifica gli 8 miliardi di dollari già spesi per la ricerca sui vaccini. Alcuni credono che sia uno spreco di risorse umane e finanziarie mentre altri come Robert Gallo hanno sostenuto che gli attuali modelli di vaccino non sono abbastanza forti da giustificare un approccio incrementale.D’altra parte, mentre iniziamo a capire di più sull’immunità cellulo-mediata e sulla stimolazione di anticorpi neutralizzanti in generale, altri credono che la conoscenza possa essere prontamente applicata ad altri aspetti della ricerca sull’HIV.

In un’intervista del 2013 con il

Guardiano

giornale, Françoise Barre-Sinoussi, accreditato come co-scopritore dell’HIV, ha espresso la convinzione che una cura funzionale potrebbe essere in vista entro "i prossimi 30 anni".

Se la previsione aumenta le aspettative o attenua la speranza, è chiaro che andare avanti è l’unica opzione reale. E che l’unico vero fallimento è quello da cui non impariamo nulla.