La LLC è il tipo più comune di leucemia adulta. Come altri tipi di leucemia, la LLC è un tumore maligno del sangue e delle cellule che formano il sangue. Nella LLC, le cellule leucemiche si accumulano lentamente nel tempo. Le persone che sviluppano CLL possono avere esperienze molto diverse, ma spesso vengono diagnosticate e continuano a vivere senza alcun sintomo, per almeno alcuni anni.
In genere si tratta di una conta ematica di routine che mostra alti livelli di linfociti globuli bianchi – e non di sintomi di leucemia – che rimuovono un medico e alla fine portano a una diagnosi.
Tipi
Diversi tipi di CLL si comportano diversamente. Alcuni crescono più velocemente di altri. Le cellule leucemiche di tipo CLL a crescita più rapida e a crescita lenta si assomigliano in superficie, ma i test di laboratorio possono aiutare a capire la differenza tra loro. Ad esempio, le cellule che contengono basse quantità di proteine chiamate ZAP-70 e CD38 crescono più lentamente, secondo l’American Cancer Society.
In alcuni casi di LLC, una parte del cromosoma 17 viene persa – e insieme ad essa, un gene importante che controlla l’apoptosi (morte cellulare programmata) chiamata p53. La delezione 17p si trova nel 3-10% delle persone precedentemente non trattate, ma fino al 30-50% dei casi recidivanti o refrattari. In altre parole, la cancellazione 17p può essere un indicatore di CLL più difficile da trattare.
Statistiche
Nel 2016 ci saranno circa 4.660 morti dalla malattia negli Stati Uniti. Anche se i segni di CLL possono scomparire per un periodo di tempo dopo il trattamento iniziale, la malattia è considerata incurabile e molte persone richiedono un trattamento aggiuntivo, a causa del ritorno delle cellule cancerose.
Approvazione FDA Venclexta
Venclexta (venetoclax) è il primo farmaco del suo genere ad essere approvato: è progettato per aiutare a ripristinare la capacità di autodistruzione di una cellula (apoptosi) bloccando selettivamente la proteina BCL-2.
Come notato sopra, la LLC è una malattia incurabile e la recidiva è comune, con fino al 30-50% delle persone la cui LLC ha progredito con la delezione 17p, un marcatore genetico associato a una malattia difficile da trattare.
Questa approvazione della FDA significa che Venclexta è indicato per il trattamento di pazienti con LLC con delezione 17p, come rilevato da un test approvato dalla FDA, che ha ricevuto almeno una precedente terapia. L’approvazione si basava sui risultati di uno studio clinico chiamato M13-982 che mostrava un tasso di risposta complessivo dell’80% con Venclexta.
Significativo per i pazienti con CLL
"Fino a metà delle persone con CLL progredita hanno una delezione 17p, un marcatore genetico che rende la malattia difficile da trattare", ha detto Sandra Horning, M.D., responsabile medico e capo dello sviluppo prodotto globale. "Venclexta è la prima medicina approvata progettata per innescare un processo naturale che aiuta le cellule ad autodistruggersi, ed è un nuovo modo per aiutare le persone che sono state precedentemente trattate e hanno questa forma di malattia ad alto rischio."
Venclexta è stato Breakthrough Therapy Designazione da parte della FDA per il trattamento di persone con LLC precedentemente trattate (recidive o refrattarie) con delezione 17p. Breakthrough Therapy Designation è progettato per accelerare lo sviluppo e la revisione di farmaci destinati a curare malattie gravi o potenzialmente letali e per aiutare le persone ad accedervi attraverso l’approvazione della FDA il prima possibile. La New Drug Application per Venclexta è stata concessa Priority Review, una designazione per i farmaci che la FDA ha determinato di avere il potenziale per fornire miglioramenti significativi nel trattamento, nella prevenzione o nella diagnosi di una malattia.
Profilo di sicurezza
Possibili effetti collaterali gravi con Venclexta includono polmonite, basso numero di globuli bianchi con febbre, febbre, risposta immunitaria anormale che si traduce in un basso numero di globuli rossi, basso numero di globuli rossi e sindrome da lisi tumorale (TLS). Gli effetti indesiderati più comuni di Venclexta comprendono bassa conta dei globuli bianchi, diarrea, nausea, basso numero di globuli rossi, infezione del tratto respiratorio superiore, basso numero di piastrine e stanchezza. Un’analisi cumulativa sulla sicurezza di 240 pazienti con CLL precedentemente trattata da tre studi clinici ha mostrato effetti collaterali gravi nel 43,8% dei pazienti. Gli effetti indesiderati sono valutati in base alla gravità, con un aumento della gravità si passa da 1 a 4. Gli effetti indesiderati più comuni di Grado 3 o 4 sono stati bassi conteggio dei globuli bianchi, basso numero di globuli rossi e basso numero di piastrine.
Secondo Pheobe Starr nel numero di febbraio 2016 di "American Health and Drug Benefits", venetoclax ha un’attività antitumorale così forte che la sindrome da lisi tumorale è emersa come una delle principali preoccupazioni negli studi preliminari, tuttavia questo ha portato AbbVie (uno degli sponsor dello studio) e il investigatori per regolare il programma di dosaggio di venetoclax, iniziando il trattamento con 20 mg al giorno e aumentando la dose lentamente per 4 settimane fino a una dose target di 400 mg al giorno. Il tasso TLS con il nuovo programma di dosaggio era del 6% nello studio registrativo, senza TLS clinico.
Il programma di approvazione accelerata della FDA consente l’approvazione condizionata di un medicinale che soddisfa una necessità medica insoddisfatta per una condizione grave basata su prove precoci che suggeriscono un beneficio clinico. Questa indicazione è approvata con approvazione accelerata in base al tasso di risposta globale. L’approvazione continua di questa indicazione può essere subordinata alla verifica e alla descrizione del beneficio clinico negli studi di conferma.
Venclexta e BCL-2
Venclexta è una piccola molecola progettata per legare e inibire selettivamente la proteina BCL-2, che svolge un ruolo importante in un processo chiamato apoptosi, o morte cellulare programmata – essenzialmente l’apoptosi è una sequenza di autodistruzione cellulare. Bcl-2 è una proteina anti-apoptotica. Inibendo Bcl-2, Venetoclax, ha un effetto pro-apoptotico sulle cellule tumorali – induce la morte cellulare programmata.
BCL-2 ha preso il nome dalla ricerca fatta anni fa sui linfomi a cellule B. I linfociti B, o cellule B, sono un tipo di sangue bianco. Gli scienziati hanno appreso che le modifiche ai cromosomi nelle cellule B hanno causato l’attivazione del gene Bcl-2, consentendo alle cellule di sopravvivere e crescere come cancro. Da quel momento, il coinvolgimento di BCL-2 è stato scoperto anche in una serie di altri tumori. Oltre alla CLL, il BCL-2 è coinvolto nei tumori del melanoma, della mammella, della prostata e del polmone.
Come notato sopra, BCL-2 è stato anche collegato a cellule cancerose che resistono al trattamento. La CLL che produce in serie la proteina BCL-2 è stata collegata alla resistenza a determinati farmaci. Si ritiene che il blocco di BCL-2 possa ripristinare il sistema di segnalazione che indica alle cellule, comprese le cellule cancerose, di autodistruggersi.
Venclexta è stato sviluppato da AbbVie e Genentech, un membro del gruppo Roche. Insieme, le aziende sono impegnate nella ricerca con Venclexta, che è attualmente in fase di valutazione negli studi clinici di Fase III per il trattamento della LLC recidivante, refrattaria e precedentemente non trattata, insieme a studi su numerosi altri tumori.
Terapie emergenti per CLL is Anche Venclexta viene studiato in combinazione con altri farmaci usati per combattere la LLC. Venclexta è il primo farmaco approvato progettato per ripristinare l’apoptosi bloccando selettivamente la proteina BCL-2 – ed è la decima nuova medicina di Genentech approvata negli ultimi sette anni.
Finora, sono stati approvati dalla FDA altri 3 nuovi farmaci per il trattamento di pazienti con LLC, tra cui l’inibitore della chinasi ibrutinib (Imbruvica), l’idelalisib inibitore del PI3K (Zydelig) e l’obinutuzumab anti-CD20 (Gazyva).
Poiché Venetoclax ha un meccanismo diverso, ha il potenziale per essere molto utile in combinazione con altri farmaci della LLC che hanno un meccanismo d’azione complementare.
