Gli inibitori dell’ingresso dell’HIV (noti anche come inibitori della fusione) sono una classe di farmaci antiretrovirali utilizzati per il trattamento dell’HIV. Le molecole attive del farmaco sono in grado di impedire che l’HIV si moltiplica attaccandosi ad alcune proteine sulla superficie di una cellula. Queste sono le proteine che l’HIV ha bisogno di "sbloccare" per entrare in una cellula. Senza i mezzi per farlo, l’HIV non può replicarsi e creare più copie di se stesso.
Le persone che sono resistenti ad altre classi di farmaci per l’HIV possono beneficiare degli inibitori dell’ingresso in quanto possono generalmente superare le mutazioni dell’HIV resistenti ai farmaci. Questa è una notizia particolarmente positiva per chi è stato in trattamento per anni e si è trovato con un minor numero di opzioni di trattamento.
Attualmente esistono due inibitori dell’ingresso HIV approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti: Selzentry (maraviroc) e Fuzeon (enfuvirtide).
Antagonisti del recettore Maraviroc e del recettore CCR5
Un antagonista del recettore CCR5 è un tipo di inibitore dell’ingresso che impedisce all’HIV di legarsi a una proteina su una cellula T CD4 chiamata CCR5. Il recettore CCR5 è uno dei principali punti di ingresso per l’HIV, in particolare nelle prime fasi dell’infezione. Prevenendo questo attaccamento, l’HIV non è in grado di entrare nell’ospite e dirottare il suo apparato genetico.
Anche noto come inibitore dell’ingresso, l’antagonista del recettore CCR5 è diverso da altre classi di antiretrovirali nella misura in cui non indirizza direttamente il virus ma invece si attacca alla superficie della cellula ospite.
Si differenzia anche in quanto può giovare ad alcune persone e non ad altre. Questo perché l’HIV può variare da persona a persona. Alcuni tipi di HIV si legano a un ospite utilizzando il recettore CCR5; altri useranno quello che viene chiamato un recettore CXCR4 per l’ingresso. Typ (In genere, CCR5 è visto di più nelle prime infezioni mentre CXCR4 è visto in una fase successiva della malattia.)
Per determinarlo, i medici utilizzeranno un test genetico chiamato saggio trofile per confermare il tropismo (orientamento) del tuo specifico virus. Se il test è positivo per CCR5, si dice che il virus è "CCR5 tropico", il che significa che sarà reattivo a un farmaco antagonista CCR5. Al contrario, il virus CXCR4-tropico non sarà influenzato dal farmaco.
Sebbene sia stato sviluppato un certo numero di antagonisti CCR5, solo uno ha effettivamente raggiunto il mercato:
Aplaviroc (nome in codice GSK-873140) è stato interrotto durante gli studi clinici nel 2005 a causa di gravi tossicità epatiche.
- Maraviroc (disponibile con i marchi Selzentry negli Stati Uniti e Celsentri all’estero) è stato approvato nel marzo 2007 per l’uso in pazienti precedentemente trattati
- Vicriviroc (nome in codice SCH 417690) è stato abbandonato dal produttore nel 2010 dopo che non era riuscito a raggiungere gli obiettivi di efficacia stabiliti dal produttore.
- L’unico farmaco approvato, maraviroc, ha dimostrato di ottenere una completa soppressione del virus nel 60% delle persone con profonda resistenza ad altri farmaci anti-HIV. Le persone che assumono il farmaco devono essere monitorate attentamente perché in alcuni casi può causare una grave tossicità epatica. Altri possono manifestare eruzioni cutanee e altre reazioni allergiche.
Fuzeon e lo sviluppo degli inibitori della fusione
La fusione è uno stadio del ciclo di vita dell’HIV che consente al virus di legarsi a una cellula ospite prima di entrarvi.
Un inibitore della fusione funziona legandosi alla proteina gp41 sulla superficie della cellula ospite e impedendole di fondersi con l’HIV. Senza questa fusione, la replicazione dell’HIV viene interrotta e l’infezione viene evitata.
Al momento, gli inibitori della fusione sono stati progettati per essere somministrati per iniezione piuttosto che come farmaco orale. Questo, combinato con l’alto costo del trattamento (circa $ 25.000 / anno), ha limitato l’uso del farmaco per salvare la terapia (quando tutte le altre opzioni di trattamento sono state esaurite).
Un certo numero di candidati all’inibizione di fusione sono stati sviluppati, sebbene solo uno abbia effettivamente raggiunto il mercato:
Enfurvitide (disponibile con il marchio Fuzeon) è stato approvato dalla FDA nel 2003 per l’uso in pazienti con esperienza di trattamento.
- Il T-1249 è stato interrotto dal produttore in parte a causa di una scarsa risposta a Fuzeon.
- TRI-1144 e TRI-199 sono stati entrambi in fase di sviluppo dal 2003 e devono ancora entrare in studi clinici su larga scala.
- L’unico inibitore della fusione approvato, enfurvitide, richiede l’iniezione due volte al giorno. Gli effetti collaterali possono includere insonnia, dolori muscolari, depressione, tosse, sensazione di formicolio alla pelle, mancanza di respiro, perdita di peso e indurimento della pelle nel sito di iniezione.
