I risultati dell’utilizzo di ATO nel trattamento di pazienti con nuova diagnosi con APL a rischio basso-intermedio sono stati molto favorevoli.
Questi successi hanno anche stimolato la ricerca scientifica indagando il potenziale uso di ATO in molti tumori diversi dall’APL, compresi i tumori maligni non leucemici come il cancro del colon metastatico e il tumore al cervello, il glioblastoma multiforme.
ATO è spesso combinato con l’acido all trans retinoico (ATRA), un agente retinoide utilizzato nel trattamento della leucemia promielocitica acuta. I composti retinoidi possono legare i recettori sulle cellule per avere importanti azioni sui cicli vitali cellulari. La combinazione di ATRA e ATO ha dimostrato di essere superiore alla chemioterapia ATRA più nel trattamento di pazienti a rischio standard con leucemia promielocitica acuta di nuova diagnosi (APL).
Come funziona ATO?
Il meccanismo d’azione dell’ATO non è completamente compreso.
In studi di laboratorio su cellule di leucemia promielocitica umana, l’ATO ha causato cambiamenti nell’aspetto delle cellule e rotture nel DNA, entrambe indicative di un processo noto come apoptosi o morte cellulare programmata.
L’ATO causa anche danni alla proteina di fusione prodotta da queste cellule promielocitiche, denominata Pro-Mielocitica Leucemia / Recettore Acido Retinoico-alfa (PML / RAR alfa). Le proteine di fusione sono proteine create attraverso l’unione di due o più geni che originariamente codificavano per proteine separate.
ATO per APL
ATO è approvato per l’uso nel trattamento di alcuni casi di leucemia promielocitica acuta o APL, come segue:
APL a rischio basso-intermedio di nuova diagnosi, in cui l’ATO è utilizzato in combinazione con tutti i transitori acido retinoico, o ATRA. AP APL recidivante / refrattario, in persone le cui precedenti terapie includevano retinoidi e chemioterapia, in presenza di alcuni cambiamenti genetici nelle cellule tumorali: la traslocazione t (15; 17) e / o la presenza di leucemia pro-mielocitica / retinoica- gene acido-recettore-alfa (PML / RAR-alfa).
- Il conteggio delle cellule bianche del sangue di una persona al momento della presentazione, o al momento della valutazione iniziale e della diagnosi dell’APL, viene spesso utilizzato per creare questi gruppi a rischio di APL, per cui vengono utilizzate le seguenti categorie:
- Rischio basso o intermedio APL = Conteggio WBC iniziale ≤10.000 / microL;
APL ad alto rischio = Conteggio iniziale di globuli bianchi> 10.000 / microL.
- La sicurezza e l’efficacia dell’ATO nei bambini di età fino a 17 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili per i bambini sotto i 5 anni e i dati sono limitati nei bambini più grandi: in una analisi, sette pazienti sotto i 18 anni (range da 5 a 16 anni) sono stati trattati con ATO alla dose raccomandata di 0,15 mg / kg / giorno e cinque pazienti hanno ottenuto una risposta completa. Have I tassi di risposta di altri sottotipi di AML all’ATO non sono stati esaminati. Gli studi con ATO sono in corso e, in futuro, potrebbero esserci varie altre applicazioni per questo agente nel trattamento del cancro.
- ATO + ATRA come terapia di induzione
Il trattamento dell’APL differisce da quello degli altri tipi di AML. Il primo passo del trattamento, noto come induzione, mira a provocare la remissione e comporta costringere le cellule anomale di APL, i promielociti, a crescere in cellule più normali.
L’acido tutto-trans-retinoico, o ATRA, è un farmaco non chemioterapico che viene spesso utilizzato per l’induzione, in quanto costringe i promielociti maligni a maturare in neutrofili. È un composto correlato alla vitamina A. L’ATRA, da solo, tuttavia, generalmente non è sufficiente per svolgere il compito di indurre la remissione – cioè, le remissioni con ATRA, da sole, tendono ad essere di breve durata, che durano solo pochi mesi .
Pertanto, ATRA è solitamente combinato con altri agenti per indurre la remissione in persone con APL. L’ATRA combinato con la chemioterapia a base di antracicline è il trattamento standard per il quale esiste l’esperienza clinica più ampia e la più grande quantità di dati.
C’è un po ‘di interesse, tuttavia, nell’uso di ATO (ove disponibile) con ATRA, al posto della chemio a base di antracicline standard. Inizialmente, questo è stato visto come un’opzione per le persone che non potevano tollerare la chemioterapia a base di antracicline. Recenti dati di studi clinici, tuttavia, suggeriscono che la combinazione di ATRA + ATO può produrre risultati altrettanto validi, se non superiori a, regimi standard che associano l’ATRA alla chemioterapia, nei giusti tipi di pazienti.
La maggior parte dei dati ATRA + ATO proviene da studi in cui le persone presentavano APL a basso rischio e APL a rischio intermedio; ci sono meno informazioni disponibili su come ATRA + ATO possa essere paragonato alla chemioterapia con ATRA + in pazienti con APL ad alto rischio.
Terapie di consolidamento
Come con altri tipi di AML, i pazienti con APL continuano a ricevere un trattamento aggiuntivo, ben dopo che il loro regime iniziale di induzione è stato completato, e questo trattamento successivo è noto come terapia di consolidamento.
I regimi farmacologici specifici utilizzati dipendono in parte da quali trattamenti sono stati dati come terapia di induzione. Seguono esempi di terapie di consolidamento:
Antracicline + ATRA per alcuni cicli (diverse antracicline possono essere utilizzate in cicli diversi)
Antraciclina + citarabina per almeno 2 cicli
ATO per 2 cicli nell’arco di circa 75 giorni, quindi ATRA + antracicline per 2 cicli
- ATRA plus ATO per diversi cicli
- Terapie di mantenimento
- Per alcuni pazienti con APL, il consolidamento può essere seguito da una terapia di mantenimento con ATRA per almeno un anno. A volte vengono somministrate anche basse dosi di 6-mercaptopurina (6-MP) e metotrexato.
- ATO per altri siti di malattie-Ricerca preliminare
I successi con ATO nel trattamento dell’APL hanno stimolato l’interesse scientifico nei potenziali ruoli dell’ATO nel trattamento di altre neoplasie maligne.
In molti casi, la ricerca è molto preliminare, a volte limitata a "provette e studi sugli animali", tuttavia, il fatto che l’ATO venga esplorato in una tale varietà di diversi siti e impostazioni della malattia è di per sé notevole. Follows Segue un esempio di queste diverse direzioni di ricerca.
Metastasi polmonari da tumore del colon
La terapia con cellule T adottrici è un trattamento utilizzato per aiutare il sistema immunitario a combattere il cancro e altre malattie. Le cellule T vengono raccolte dal paziente e cresciute in laboratorio per massimizzare le probabilità di successo di una risposta del sistema immunitario e quindi rimetterle nel paziente per combattere il cancro.
In uno studio su animali di Wang e colleghi pubblicati su
Oncotarget
, ATO combinato con cellule T citotossiche ha avuto un effetto sinergico e un tempo di sopravvivenza prolungato in un modello di metastasi polmonari del cancro del colon. Wang e ricercatori hanno notato che i successi con la terapia T-cell adottiva sono spesso attribuiti alla riduzione delle cellule T regolatorie e che l’ATO può avere effetti positivi esaurendo queste cellule.
Metastasi polmonari da cancro al fegato
Dato il successo dell’ATO nell’APL, i ricercatori si sono chiesti se l’ATO potrebbe avere un effetto simile nel cancro del fegato. Le infusioni di ATO hanno dimostrato di inibire la crescita del tumore nel cancro del fegato, secondo un rapporto di Lu e colleghi. Inoltre, l’ATO è considerato un farmaco efficace nel trattamento delle metastasi polmonari da cancro del fegato con dolore da cancro correlato. Lu e colleghi hanno osservato che studi hanno dimostrato che l’ATO può inibire l’invasione e la metastasi delle cellule di cancro del fegato inibendo una proteina chiamata RhoC e che RhoC e la sua "cugina-molecola" ezrina possono essere coinvolti nella funzione antitumorale di ATO .Pertanto, miravano a studiare il meccanismo di inibizione delle cellule di cancro del fegato metastatico da ATO. Hanno usato i modelli di espressione di ezrin prima e dopo il trattamento ATO come loro finestra di osservazione, e hanno scoperto che il trattamento ATO può significativamente ridurre l’espressione di ezrin nel cancro del fegato.
Glioblastoma multiforme
Glioblastoma multiforme, o GBM, è un tumore cerebrale aggressivo a crescita rapida. Questo è il tipo di cancro che ha colpito la vita di Ted Kennedy e quello che il senatore John McCain ha diagnosticato entro il 2017. t È stato riportato che il triossido di arsenico inibisce ma non regredisce la crescita di un’ampia varietà di tumori solidi incluso il GBM a una dose clinicamente sicura (1-2 μM). Yoshimura e colleghi hanno osservato che una bassa concentrazione (2 μM) di triossido di arsenico potrebbe indurre differenziazione delle cellule GBM e può anche migliorare l’effetto di altre terapie antitumorali quando usate in combinazione nello studio del topo, e la speranza è che questo possa rappresentare nuove opportunità per le future terapie GBM.
Osteosarcoma
L’osteosarcoma è un tumore osseo comune e le percentuali di guarigione non si sono spostate molto negli ultimi 25-30 anni.
Un processo chiamato autofagia si riferisce ai lisosomi delle tue cellule che si degradano ed eliminano gli aggregati proteici e gli organelli danneggiati, essenzialmente eliminando la spazzatura per mantenere pulito il citoplasma cellulare.
La modulazione dell’autofagia è stata considerata una potenziale strategia terapeutica per l’osteosarcoma e lo studio precedente ha indicato che l’ATO mostra una significativa attività anti-cancerogena.
Wu e colleghi hanno recentemente dimostrato che ATO ha aumentato l’attività autofagica in cellule di osteosarcoma umane sperimentali (linea cellulare MG-63). È interessante notare che il blocco dell’autofagia (usando farmaci o ingegneria genetica)
diminuì death la morte cellulare indotta da ATO, suggerendo che l’ATO innesca la morte delle cellule autofagiche in MG-63cells.
Wu e colleghi hanno concluso: "Nel loro insieme, questi dati dimostrano che l’ATO induce la morte delle cellule dell’osteosarcoma inducendo autophagy eccessiva, che è mediata attraverso la via ROS-TFEB. Il presente studio fornisce un nuovo meccanismo antitumorale di trattamento con ATO nell’osteosarcoma. "
Una parola da Verywell
Negli ultimi trenta anni, l’APL è passata da una malattia altamente fatale a una altamente curabile. Le strategie terapeutiche con ATRA, chemioterapia e, più recentemente, ATO, sono considerate strumentali in questi progressi.
Con questi progressi, tuttavia, esiste ancora un "territorio instabile". Qui è possibile prendere in considerazione la sicurezza a lungo termine e l’efficacia dell’ATO, sebbene i dati a lungo termine con ATO + ATRA finora riportati siano stati favorevoli. Un’altra area instabile potrebbe essere quali sono le terapie di mantenimento preferite nell’era dell’ATRA / ATO.
