Quali terapie contro il cancro usano le cellule T?

Il tuo corpo ha diversi tipi di globuli bianchi. Un tipo, il linfocita, si presenta in due tipi principali: la cellula B e la cellula T. Qui, nel contesto del trattamento del cancro, ci occupiamo principalmente di quel secondo tipo, la cellula T.

Quindi, che cosa è la terapia con cellule T del recettore dell’antigene chimerico (CAR)? In breve, è una terapia all’avanguardia che programma geneticamente le tue cellule T per riconoscere e attaccare meglio il cancro.

È uno dei molteplici tipi di immunoterapie che vengono esplorate. Se sei interessato alle biotecnologie alla base di questo tipo di terapia, una spiegazione più dettagliata di come funziona la terapia con le cellule T CAR offre questa prospettiva.

Qui, l’attenzione si concentra su queste "terapie viventi" e altri trattamenti simili che funzionano attraverso le cellule T – i "soldati del sistema immunitario" del tuo corpo – per combattere il cancro riconoscendo e attaccando le cellule tumorali. Alcune terapie antitumorali che utilizzano i linfociti T del tuo corpo sono già state approvate e altre dovrebbero seguirle molto presto.

Aprendo la strada con i trattamenti a base di immuno

Armeggiare con il sistema immunitario del tuo corpo per cercare di combattere il cancro non è completamente nuovo. In effetti, ci sono esempi di tali terapie (che si concentrano sulla risposta delle cellule T) che hanno già ricevuto l’approvazione della FDA: sipuleucel-T, ipilimumab e blinatumomab, per esempio.

Sipuleucel-T è considerato un "vaccino autologo" o una "immunoterapia cellulare autologa", tuttavia, e non una terapia con cellule T CAR poiché le cellule immunitarie vengono "addestrate" a rispondere, piuttosto che essere

manipolate geneticamentea rispondere alle cellule tumorali.Gli inibitori del checkpoint immunitario come ipilimumab (sopra) funzionano con i vari meccanismi del tuo sistema immunitario di "applicare i freni" o "colpire il pedale del gas" sul sistema immunitario del corpo, per cercare di sfruttare le difese immunitarie contro il cancro. Ipilimumab è solo un esempio di un farmaco che funziona in questo modo. Un altro esempio di inibitore del checkpoint immunitario è pembrolizumab (Keytruda), che ha come target un "interruttore on-off" per le cellule T, chiamato PD-1.Terapie cellulari CAR-T: Vere "droghe viventi" therap Le terapie cellulari CAR-T, tuttavia, sono chiaramente la propria entità distinta. Le cellule T vengono estratte dal tuo corpo, programmate geneticamente per riconoscere e uccidere meglio le cellule tumorali e quindi reintrodotte come terapia vivente. Le cellule possono essere ingegnerizzate e cresciute in meno di 21 giorni e poi vengono reinfuse nel sangue.CAR T-cell therapy non è il tipo di terapia che verrebbe utilizzata prima di provare altri trattamenti, almeno non attualmente. Questi trattamenti più recenti derivano generalmente dallo sfortunato fatto che, per i pazienti con malattia in fase avanzata, i trattamenti tradizionali per il cancro, tra cui la chirurgia, la chemioterapia e la radioterapia, spesso offrono un’efficacia limitata.

Quindi, finora, le terapie cellulari CAR-T sono state disponibili solo per i pazienti che si sono iscritti a studi clinici, poiché i trattamenti sono considerati investigativi negli Stati Uniti, ma questo potrebbe presto cambiare. Le terapie cellulari CAR-T potrebbero diventare approvate dalla FDA e disponibili al di fuori delle sperimentazioni cliniche non appena 2017-2018. Follows Segue una breve lista di alcuni dei principali candidati che vengono sviluppati clinicamente.

CTL019 (tisagenlecleucel) di Novartis

CTL019 è una terapia con cellule T basate sul recettore dell’antigene chimerico CD19 specifico (CAR).

Iniziamo con il disimballaggio della frase precedente: CD19 è una molecola su alcune cellule immunitarie chiamate cellule B, e queste cellule possono essere la fonte di certi tipi di leucemia e linfoma.

Una singola dose di CTL019 ha portato a lunghe remissioni e probabilmente cure (non lo sappiamo ancora) a decine di pazienti in studi che stavano esaurendo le opzioni di trattamento.

Ecco una serie di malattie per le quali il CTL019 è attualmente considerato:

CTL019 ha ricevuto la designazione FDA Breakthrough Therapy per il trattamento di pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B diffuse / refrattarie (DLBCL). (I linfomi sono generalmente suddivisi in due gruppi di base: Hodgkin e non Hodgkin. Il tipo più comune di linfoma non Hodgkin è DLBCL).

Anche il CTL019 è approvato per il trattamento di pazienti pediatrici e giovani adulti affetti da recidiva o refrattaria con leucemia linfoblastica acuta a cellule B (ALL).

Il CTL019 ha ottenuto un voto unanime (10-0) di approvazione da parte del comitato consultivo per le droghe oncologiche della FDA, il che significa che le cose sembrano promettenti per la sua approvazione definitiva. Novartis punta a che CTL019 sia approvato per il trattamento della LLA B-cellulare recidivante o refrattaria nei pazienti pediatrici e giovani adulti. La leucemia è il cancro infantile numero uno, e ALL è la forma più comune, responsabile di circa il 25% dei tumori infantili. Esistono diversi tipi di TUTTI, compresi ALL-B-cell e ALL-T-cell, e sottotipi possono contenere le proprie prognosi.

CTL019 è attualmente in fase di revisione prioritaria e l’approvazione tempestiva renderebbe la prima terapia cellulare CAR-T disponibile. Il trattamento con cellule T CAR sarebbe disponibile solo per il numero ridotto di bambini e giovani adulti la cui leucemia non risponde alle cure standard. Questi pazienti hanno in genere una prognosi sfavorevole, ma nello studio registrativo che ha testato la terapia in una dozzina di paesi, l’83% dei pazienti è andato in remissione. Un anno dopo, i due terzi sono rimasti così.

Poiché il trattamento distrugge non solo le cellule B leucemiche ma anche la varietà salutare di lotta contro i germi, i pazienti necessitano di un trattamento per proteggerli dall’infezione. Ricevono infusioni di immunoglobuline ogni pochi mesi come misura protettiva.

• Uno degli effetti indesiderati più comuni è la sindrome da rilascio di citochine, che causa febbre alta e sintomi simil-influenzali che in alcuni casi possono essere così pericolosi che il paziente finisce in terapia intensiva. L’altra preoccupazione principale è la neurotossicità, che può causare confusione temporanea o gonfiore cerebrale potenzialmente fatale.
• Per cercare di garantire la sicurezza del paziente, Novartis non sta pianificando un lancio tipico del prodotto, con un farmaco spinto nel modo più ampio e aggressivo possibile. La società invece designerà da 30 a 35 centri medici per amministrare il trattamento. Molti di loro hanno preso parte alla sperimentazione clinica e tutti hanno ricevuto una formazione approfondita.

Axicabtagene Ciloleucel di Kite Pharma

Con sede a Santa Monica, in California, Kite Pharma è un’azienda che si concentra sulle terapie cellulari basate sui recettori per cellule CAR e T. L’aquilone sta sviluppando una terapia con cellule T CAR chiamata axicabtagene ciloleucel, che è attualmente sottoposta a revisione prioritaria negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con linfoma non-Hodgkin refrattario aggressivo (NHL). I pazienti con NHL refrattario aggressivo affrontano una prognosi infausta con una probabilità del 50% di sopravvivere per sei mesi. Ciò sottolinea l’urgente necessità medica per questi pazienti.

Come il CTL019, anche l’axicabtagene ciloleucel punta sull’antigene CD19, una proteina espressa sulla superficie cellulare dei linfomi e delle leucemie delle cellule B. Le cellule T del paziente sono progettate per esprimere un recettore dell’antigene chimerico (CAR) per colpire l’antigene CD19.

Nel processo di sviluppo e approvazione dei farmaci, l’axicabtagene ciloleucel ha un profilo simile a quello del CTL019, in quanto l’attenzione si concentra sulle neoplasie che hanno un’origine delle cellule B, ma l’ALL delle cellule B non sembra essere una parte della sua clinica sviluppo in questo momento.

Ecco una lista di malattie per le quali axicabtagene ciloleucel è attualmente considerato:

Axicabtagene ciloleucel è stato assegnato lo stato di designazione di Breakthrough Therapy per linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare trasformato (TFL) e mediastino primario B -cell linfoma (PMBCL) da parte della FDA statunitense e Priority Medicines (PRIME) supporto normativo per DLBCL nell’UE.

L’accettazione come terapia innovativa da parte della FDA è supportata dai dati dello studio ZUMA-1 di fase 2 che hanno raggiunto l’endpoint primario di tasso di risposta obiettiva (ORR) registrato dopo una singola infusione di axicabtagene ciloleucel con 82% (p <0,0001) . Ad un follow-up mediano di 8,7 mesi, il 44% dei pazienti aveva una risposta continua, che includeva il 39% dei pazienti in risposta completa (CR).

Eventi avversi comuni includono l’esaurimento delle cellule sane che combattono le infezioni e aiutano il sangue a coagularsi. Come con CTL019, uno degli effetti indesiderati più comuni è chiamato sindrome da rilascio di citochine, che causa febbre alta e sintomi simil-influenzali che in alcuni casi possono essere così pericolosi che il paziente finisce in terapia intensiva. L’encefalopatia può causare confusione temporanea o gonfiore cerebrale potenzialmente fatale. Ci sono stati tre decessi nel corso del processo di registrazione non dovuti alla progressione della malattia, di cui due eventi sono stati considerati correlati all’axcabtagene ciloleucel. Ancora una volta, lo sviluppo clinico di questi farmaci dovrebbe procedere con cautela.

GoCAR-T, candidato per i tumori solidi di Bellicum Pharmaceuticals Bell Bellicum Pharmaceuticals, Inc. con sede a Houston, Texas, ha candidati alla droga che includono BPX-601 (candidato GoCAR-T, per tumori solidi, progettato con l’interruttore di attivazione iMC proprietario migliorare l’efficacia, fase I) e BPX-701 (candidato TCR ad alta affinità, per tumori solidi, progettato con l’interruttore di sicurezza CaspaCIDe, fase I).

Quindi, cosa significa tutto ciò? Essenzialmente, questo gruppo sta lavorando per perfezionare la tecnologia delle cellule T CAR in modo che possa offrire al clinico un maggiore controllo sulla risposta delle cellule T. Le cellule GoCAR-T sono progettate per essere completamente attivate solo se esposte a entrambe le cellule tumorali

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un agente chiamato rimiducid. Quindi, idealmente, il clinico sarebbe in grado di controllare il grado di attivazione delle cellule CAR-T regolando il programma di somministrazione di rimiducidi, ma l’uccisione di cellule si verificherebbe ancora in modo dipendente dal tumore.

Altri candidati

Juno è una società che ora si sta concentrando su JCAR017, un prodotto di cella CAR-T destinato a CD19. Juno sta cercando di ottenere JCAR017 sul mercato già nel 2018 per la NHL. La società è associata a Celgene in questi sforzi.

ZIOPHARM Oncology ha un prodotto specifico per CD19 e sta lavorando su una terapia con cellule T CAR33 specifiche per CD33 per la leucemia mieloide acuta recidivante / refrattaria (AML). NantKwest è una società di immunoterapia incentrata sull’utilizzo di cellule natural killer (NK) per il trattamento di tumori, malattie infettive e malattie infiammatorie.

La piattaforma di cellule NK dell’azienda è stata progettata per indurre la morte cellulare contro il cancro o le cellule infette da tre diverse modalità di uccisione diretta dell’azione utilizzando cellule NK attivate (aNK); uccisione mediata da anticorpi con haNK e uccisioni attivate mirate usando taNK. Una parola da Verywell Alcuni dei primi risultati della terapia cellulare CAR-T sono stati molto eccitanti, offrendo nuove terapie a gruppi di pazienti che non avevano mai avuto tali opzioni prima. Ci sono anche stati dei fallimenti, tuttavia, e un bel po ‘di risoluzione dei problemi per rendere queste terapie il più efficaci possibile con il minimo livello di tossicità.

Man mano che i ricercatori apprendono di più sulla risposta immunitaria che viene sfruttata in queste terapie e sull’impatto sulle neoplasie maligne, dovrebbe emergere un quadro più chiaro dei rischi e dei benefici.