La verità è che lo sviluppo di
agenti microbicidi è stato irto di sfide e complicazioni da quando è stato proposto per la prima volta più di 25 anni fa. In alcuni casi, la capacità dell’agente di disabilitare l’HIV ha inavvertitamente portato al deterioramento dei tessuti della mucosa della vagina o del retto, facilitando invece di prevenire la trasmissione dell’HIV.
In altri casi, gli agenti sono stati semplicemente inefficaci nel prevenire l’infezione da HIV o hanno provocato intollerabili effetti collaterali per quelli in trattamento.
Ad oggi, non esiste un microbicida HIV disponibile o raccomandato per l’uso. Tuttavia, un numero significativo di candidati viene attivamente ricercato, tra cui un gel a base di tenofovir, anelli intravaginali a lunga durata d’azione e microbicidi rettali.
Perché i microbiotici sono considerati importanti?
I microbicidi non sono concepiti per sostituire i preservativi né soppiantare le pratiche sessuali più sicure, ma piuttosto per fornire un’ulteriore barriera protettiva durante il sesso, in particolare nei rapporti recettivi anali o recettoriali in cui il rischio di trasmissione è più elevato.
Tuttavia, da un quadro ancora più ampio, i microbicidi sono visti come mezzi per ridurre la diffusione dell’HIV tra le persone più a rischio.
Queste includono donne che sono vulnerabili alla violenza o abuso sessuale, o per le quali l’astinenza sessuale non è semplicemente realistica (sia per il desiderio di generare figli, sia per vincoli culturali che ne limitano l’autonomia e il potere).
Si prevede che i microbicidi potrebbero alla fine essere in grado di fornire alle donne a rischio un mezzo efficace di autoprotezione, fornendo agli utenti una protezione aggiuntiva qualora un preservativo dovesse esplodere o scivolare durante il rapporto sessuale.
Prime battute d’arresto nella ricerca sulle microbiicidi
Gran parte della ricerca microbicida iniziale si è concentrata sull’uso di detersivi o agenti che potrebbero alterare il pH vaginale per uccidere in modo efficace (o inattivo) l’HIV.
Tra i primi candidati c’era il già menzionato nonoxynol-9, un tensioattivo organico usato sia come spermicida che in creme per il viso e gli sport. In modo allarmante, una meta-analisi condotta nel 2002 ha concluso che l’uso di nonoxynol-9 in realtà
ha aumentato il rischio di HIV nelle donne di circa il 50%, con una maggiore incidenza di lesioni vaginali che contribuiscono al rischio. Altri agenti progettati per mantenere l’acidità vaginale protettiva elevata (incluso il molto ricercato
BufferGel ) hanno dimostrato di essere ben tollerati nelle donne, ma alla fine non hanno dimostrato alcuna riduzione delle trasmissioni di HIV.Strategie per lo sviluppo
Esistono numerosi approcci possibili allo sviluppo di un microbicida HIV efficace, che può essere suddiviso in due categorie generali.
Il primo può essere classificato come micro microbicidi non antiretrovirali
, gli agenti di cui agiscono come recettori dell’hov (che impediscono l’attacco del virus alle cellule bersaglio della vagina) o utilizzano macromolecole chiamate dendrimeri che si legano attivamente all’HIV per prevenire l’infezione Mentre gli sforzi iniziali si sono dimostrati in gran parte insuccessi (PRO 2000
,Carraguard, solfato di cellulosa), sono stati esplorati numerosi nuovi agenti, tra cui il dendrimero microbicida VivaGele l’uso sinergico di dendrimeri e l’inibitore di ingresso CCR5 Selzentry (maraviroc) utilizzato in combinazione con terapia antiretrovirale (ART). La seconda, e probabilmente più prominente, categoria sono micro microbicidi antiretrovirali. Lo sviluppo di questi agenti si basa sulla ricerca sull’uso di tenofovir e di altri farmaci antiretrovirali in gel topici, anelli, lubrificanti e altri sistemi di somministrazione.
Lo studio CAPRISA 004 del 2010 è stato il primo a dimostrare l’efficacia dell’approccio, impiegando l’uso di gel di tenofovir all’1% prima e dopo il sesso vaginale in 889 donne HIV-negative. Complessivamente, i tassi di infezione sono stati ridotti del 39% nel gruppo non placebo, mentre i partecipanti con alti livelli di aderenza (oltre l’80%) hanno avuto una riduzione del 54%.Al contrario, la prova VOICE è stata vista come una battuta d’arresto. In seguito a CAPRISA, Voice Trial ha studiato i due diversi modelli di prevenzione dell’HIV – l’uso quotidiano di un farmaco antiretrovirale (Viread o Truvada) o l’uso quotidiano di un gel di tenofovir – in 5.029 donne. Il processo è stato terminato quando nessuno dei metodi è risultato efficace.
L’analisi post-studio ha determinato che il fallimento non era dovuto alle terapie, ma a una diffusa mancanza di aderenza tra i partecipanti (specialmente tra le giovani donne non sposate). Ulteriori ricerche aiuteranno a chiarire meglio le cause comportamentali.
La via da seguire
Dopo la battuta d’arresto dello studio VOICE, è stata compiuta una spinta aggressiva per esplorare approcci alternativi allo sviluppo di agenti microbicidi. I risultati sono stati ampiamente mescolati. Tra gli studi di Fase II e III recentemente completati:
Il FACT 001 Trial, che ha arruolato 2.900 donne in Sud Africa, ha fornito ai partecipanti lo stesso regime usato con CAPRISA 004 (gel tenofovir all’1% prima e dopo il rapporto sessuale). Secondo i risultati post-trial, non vi era alcuna riduzione del numero di infezioni da HIV tra gli utenti. AS L’ASPIRE (MTN-020) ha valutato l’efficacia di un anello intravaginale contenente dapivrina (un farmaco antiretrovirale molto potente e sperimentale) se usato per un periodo di un mese in 3.476 donne in Africa. I risultati del 2015 hanno dimostrato una riduzione complessiva del 27% del rischio di HIV tra le donne che utilizzavano l’anello dapivirina, principalmente nelle donne di età superiore ai 21 anni. La scarsa o nessuna protezione è stata riscontrata nelle donne di età inferiore ai 21 anni, principalmente a causa dell’uso incoerente del dispositivo .
Allo stesso modo, lo studio RING (IPM 027) indaga anche l’anello di dapivirina in 1.650 donne in Uganda e Sud Africa in uno studio di Fase III randomizzato. I partecipanti useranno i loro anelli per un periodo di due anni. I risultati erano leggermente migliori di quelli osservati nello studio ASPIRE, con una riduzione complessiva del 37%. Ancora una volta, i risultati erano migliori tra le donne di 21 anni e più. Nessun beneficio è stato riscontrato nelle donne di età compresa tra 18 e 21 anni.
Nel frattempo, l’MTN 017 esplorerà l’uso di un gel rettale a base di tenofovir insieme all’utilizzo quotidiano di Truvada in un gruppo di 186 uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM) e donne transgender. Lo studio di Fase II è stato condotto nell’arco di otto settimane, con alti livelli di accettabilità e aderenza al regime multiplo. Gli studi futuri si concentreranno probabilmente sull’efficacia e sull’uso del gel rettale come mezzo di protezione prima e dopo il rapporto sessuale.
- Infine, a marzo 2014, uno studio su animali condotto dai Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie (CDC) ha dimostrato che un gel topico che utilizza l’Isentress antiretrovirale (ratelgravir) può prevenire efficacemente l’infezione da HIV nelle donne
- dopo
- esposizione sessuale. Non si sa ancora se lo studio sarà esteso oltre la prova di concetto corrente.
- Altre sfaccettature della ricerca stanno studiando lo sviluppo di film vaginali sottilissimi, a rapida dissoluzione, nonché varie formulazioni antiretrovirali (o co-formulazioni) per gel o anelli topici.
