Che cos’è una mutazione di EGFR e perché è importante con il cancro ai polmoni? Come viene testato e come viene trattato? Chi di solito ha una mutazione EGFR e cosa significa in relazione alla sua prognosi?
Panoramica
Il carcinoma polmonare positivo EGFR si riferisce a tumori polmonari positivi al test per una mutazione di EGFR. EGFR sta per recettore del fattore di crescita epiteliale, una proteina che è presente sulla superficie di entrambe le cellule tumorali del cancro delle cellule normali come le cellule del cancro del polmone.
Le mutazioni di EGFR sono più comuni nelle persone con adenocarcinoma polmonare (una forma di cancro del polmone non a piccole cellule), sono più comuni con il cancro del polmone nei non fumatori e sono più comuni nelle donne che negli uomini.
Una mutazione in un gene che codifica per EGFR è la più comune mutazione "attuabile" tra le persone con cancro del polmone, il che significa che è il cambiamento genetico più comune per il quale esistono trattamenti disponibili che colpiscono direttamente le cellule del cancro del polmone. Negli ultimi anni sono stati compiuti enormi progressi nel trattamento dei tumori polmonari con questo particolare profilo molecolare. A partire dall’approvazione di Iressa (gefitinib) nel 2003 – in un periodo in cui avevamo ancora scarsa conoscenza dell’EGFR – quasi la metà dei nuovi farmaci approvati per il trattamento del cancro del polmone a partire dal 2016 si rivolgono a questo particolare profilo molecolare.
Cos’è una mutazione EGFR?
Una mutazione EGFR si riferisce a una mutazione (danno) alla porzione del DNA in una cellula tumorale polmonare che porta la "ricetta" per la produzione di proteine EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico).
Il nucleo di ciascuna delle nostre cellule contiene il nostro DNA, che a sua volta è costituito da geni. Questi geni fungono da modello per tutte le proteine prodotte nei nostri corpi. In altre parole, i nostri geni sono come le parole in un manuale di istruzioni che descrive come costruire tutti i componenti del nostro corpo.
Alcune delle proteine prodotte usando queste istruzioni genetiche sono coinvolte nel processo di regolazione della crescita e della divisione delle cellule.
Quando un gene che porta le istruzioni per la creazione di EGFR è danneggiato – mutato – viene tradotto in proteine anormali.
in questo caso, proteine del recettore della crescita epiteliale anormale (EGFR). Queste proteine anormali, a loro volta, svolgono una funzione "anormale" nel regolare la crescita della cellula. Ci sono diversi modi in cui questo gene può essere mutato (vedi sotto).
Che cos’è esattamente EGFR?
Le nostre cellule hanno molti antigeni (proteine uniche) sulla superficie. EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico) è una di queste proteine che si trovano sulla superficie delle cellule tumorali e delle cellule normali. EGFR può essere pensato come un interruttore della luce. Quando i fattori di crescita (in questo caso le tirosin chinasi) si attaccano all’EGFR all’esterno della cellula, si ottiene che un segnale venga inviato al nucleo della cellula dicendogli di crescere e dividersi.
In alcune cellule tumorali, questa proteina è sovraespressa. Il risultato è analogo a un interruttore della luce lasciato in posizione "on", che indica a una cella di continuare a crescere e dividersi anche quando altrimenti dovrebbe fermarsi. In questo modo, una mutazione EGFR viene a volte definita "mutazione attivante".
Ora disponiamo di farmaci disponibili – inibitori della tirosin-chinasi – che specificamente "bersagliano" questa proteina in alcune cellule tumorali.
Questi farmaci bloccano i segnali che viaggiano all’interno della cellula e la crescita della cellula si ferma.
Fattori di rischio e prevalenza
Una mutazione di EGFR è presente in circa il 15% delle persone con cancro ai polmoni negli Stati Uniti, sebbene questo numero aumenti dal 35 al 50% nelle persone di origine orientale.
Si trova più comunemente nelle persone con il tipo di carcinoma polmonare non a piccole cellule chiamato adenocarcinoma polmonare. (Questi tumori sono anche noti come "carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso.) Attualmente circa l’85% dei tumori polmonari sono tumori polmonari non a piccole cellule, e di questi oltre il 50% sono adenocarcinomi polmonari.
Le mutazioni di EGFR sono:
- Più comuni nelle donne rispetto agli uomini (ci sono molte altre differenze tra il cancro del polmone nelle donne e il cancro del polmone negli uomini)
- Il più comune nelle persone con adenocarcinoma polmonare (ma può essere riscontrato in persone con altri sottotipi di carcinoma polmonare non a piccole cellule).
- Spesso riscontrato nei non fumatori o nelle persone che fumavano solo leggermente. (Un non-fumatore è definito come qualcuno che ha fumato 100 o meno sigarette nel corso della loro vita.) Mentre il 15 percento dei cancri polmonari esprime complessivamente EGFR, i tumori polmonari nei non fumatori hanno molte più probabilità di avere questa mutazione.
- Più comune nei giovani adulti con cancro ai polmoni. (Le mutazioni di EGFR sono presenti in circa il 50 percento dei tumori polmonari nei giovani adulti).
- Sono più comuni negli asiatici, specialmente nelle persone di origine orientale.
- Meno comune negli afro-americani rispetto ai caucasici.
Test genetici
È ora raccomandato che tutti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, in particolare adenocarcinoma polmonare, abbiano profili molecolari (test genetici) eseguiti sui loro tumori per cercare la presenza di anomalie genetiche nelle loro cellule di cancro ai polmoni.
Può essere fonte di confusione sentire parlare di mutazioni genetiche nelle cellule tumorali con tutti i discorsi sui geni e il cancro al seno. In contrasto con le mutazioni genetiche ereditarie, quelle che si portano dalla nascita, tuttavia, le mutazioni che si riscontrano con il profilo molecolare vengono acquisite mutazioni geniche (mutazioni somatiche). Queste mutazioni non sono presenti alla nascita ma si sviluppano più tardi nella vita nel processo di una cellula diventa una cellula cancerosa.
Le cellule tumorali possono avere molte mutazioni, ma solo alcune di esse sono direttamente coinvolte nel processo del cancro. Queste mutazioni portano alla produzione di proteine anomale che guidano la crescita e lo sviluppo di una cellula cancerosa. Queste proteine anormali "guidano" la crescita e la diffusione del cancro e sono quindi le mutazioni genetiche responsabili della loro produzione sono chiamate "mutazioni del guidatore". Alcune, ma non tutte le "mutazioni del driver" sono anche mutazioni targetable o "mutazioni attuabili" che si riferiscono al fatto che possono essere prese di mira da un farmaco.
Si stima che le mutazioni del guidatore siano presenti nel 60% delle persone con polmone l’adenocarcinoma, e questo numero, così come le mutazioni del guidatore in altre forme di cancro del polmone, è destinato a crescere man mano che la nostra comprensione della biologia del cancro aumenta.Le comuni mutazioni del driver includono:
- mutazioni dell’EGFR rear riarrangiamenti ALK rear riorganizzazioni ROS1
- amplificazioni MET
- Mutazioni di KRAS
- Mutazioni di HER2
- Per diverse di queste anomalie sono ora disponibili terapie mirate che prendono di mira le cellule tumorali in modo specifico e hanno meno effetti collaterali rispetto ai farmaci chemioterapici tradizionali che mirano a
- tutte le
cellule in rapida crescita. sono in corso studi per altri tipi di mutazioni e cambiamenti genetici, nonché per diversi tipi di cancro ai polmoni, in generale, le persone no di solito hanno più di una di queste mutazioni. Ad esempio, è improbabile (ma non impossibile) che qualcuno con una mutazione EGFR abbia anche un riarrangiamento ALK o una mutazione KRAS nelle loro cellule di cancro ai polmoni. Diagnosi Biopsia tissutale
Affinché i test genetici possano essere eseguiti, è necessario ottenere un campione del tumore. Il più delle volte, il test richiede un campione di tessuto ottenuto durante una biopsia polmonare. Questo può essere fatto attraverso una biopsia dell’ago, durante una broncoscopia o attraverso una biopsia polmonare a cielo aperto. A volte il test viene eseguito su un tumore che è stato rimosso completamente durante la chirurgia del cancro al polmone.
Biopsia liquida
Nel giugno 2016 è stato approvato un nuovo test bioptico liquido per la rilevazione delle mutazioni di EGFR. A differenza delle biopsie tissutali più invasive, questo test può essere effettuato attraverso un semplice esame del sangue. Al momento, questi test sono ancora considerati sperimentali e non vengono usati da soli per guidare la diagnosi e il trattamento del cancro del polmone, ma offrono molte promesse. Si spera che questi test offrano l’opzione di monitorare le persone con carcinoma polmonare positivo EGFR in tempo reale in futuro. Al momento attuale, apprendiamo solo che un tumore è diventato resistente ai trattamenti mirati all’EGFR quando non risponde (inizia a crescere o si diffonde) alle scansioni polmonari. Le biopsie liquide darebbero ai medici l’opportunità di apprendere che un tumore è diventato resistente – e quindi passa a una terapia più efficace – prima di quanto sia ora possibile.
Cambiamenti genetici nelle cellule tumorali
Per comprendere meglio il profilo molecolare e le terapie mirate per il cancro del polmone, è utile definire alcuni principi genetici di base. Esistono diversi tipi di cambiamenti genetici che possono verificarsi nelle cellule tumorali. Questi includono:
Mutazioni – Una mutazione è un cambiamento nella sequenza del DNA che costituisce un gene.
Riarrangiamenti: nei riarrangiamenti, la sequenza del DNA viene riorganizzata.
Traslocazioni – Questi cambiamenti si verificano quando parte di un gene su un cromosoma viene trasferita in una regione diversa del DNA.
- Fusione genica – Un gene di "fusione" si verifica quando una traslocazione riunisce due geni che normalmente non sono uniti.
- L’amplificazione si riferisce alla produzione di copie multiple di un gene ed è comune nelle cellule tumorali.
- Ci sono anche diversi tipi di mutazioni. Alcuni di questi, in modo semplicistico, includono: mut Mutazioni puntiformi – Una mutazione puntiforme si riferisce a una mutazione in cui una base viene sostituita con un’altra.
- Delezioni – In una cancellazione, un pezzo di materiale genetico viene perso o eliminato dal gene
- Inserzioni – In un inserimento, un pezzo di materiale genetico viene aggiunto al gene.
Tipi
- Una mutazione EGFR non si riferisce a un’anomalia di un singolo gene. Piuttosto, ci sono molti diversi tipi di mutazioni di EGFR che variano sia nel tipo di mutazione (come descritto sopra) sia nella posizione della mutazione in un gene. In altre parole, ci sono molti modi in cui l’EGFR può essere modificato geneticamente
- Le mutazioni nell’EGFR possono verificarsi in diversi punti dell’esone 18-21. Le
- più comuni mut mutazioni dell’EGFR (circa il 90 percento) sono o delezioni dell’esone 19 (mancanza genetica materiale) o esone 21 mutazioni puntiformi L858. (Vedere le mutazioni T790 al di sotto delle quali si verificano spesso con resistenza.)
Trattamento
Al momento sono disponibili tre farmaci approvati dalla FDA per il trattamento dell’Adenocarcinoma polmonare positivo EGFR, nonché uno per il carcinoma a cellule squamose e uno per il carcinoma polmonare resistente all’EGFR. Questi farmaci sono indicati come inibitori della tirosin-chinasi. Bloccano l’attività della proteina EGFR.
I farmaci approvati per l’adenocarcinoma polmonare includono: Tarceva (erlotinib) Gilotrif (afatinib)
Iressa (gefitinib)
I farmaci approvati per le mutazioni T790 includono:
Tagrisso (osimertinib)
- Potresti sentire il tuo oncologo parlare di "generazioni" di questi farmaci . Tarceva è un inibitore EGFR di prima generazione, Gilotrif è una seconda generazione e Tagrisso, un inibitore EGFR di terza generazione.
- Inibitori dell’EGFR per l’adenocarcinoma polmonare
- Con tre farmaci disponibili per l’adenocarcinoma polmonare positivo EGFR, in che modo i medici scelgono quale di questi inibitori della tirosin-chinasi può funzionare meglio per il tumore specifico?
La scelta di un particolare inibitore di EGFR dipende in gran parte dalle preferenze del tuo oncologo (e dalla tua posizione) Ci sono alcune
- piccole differenze
. Iressa ha la reputazione di avere il minor numero di effetti collaterali e può essere considerato la prima scelta per qualcuno con altre condizioni di farmaci importanti o negli anziani. Al contrario, Gilotrif può avere effetti collaterali leggermente maggiori (specialmente le ulcere della bocca) ma può anche avere un beneficio complessivo di sopravvivenza più ampio. Gilotrif può anche funzionare un po ‘meglio per le persone con una delezione di un gene dell’esone 19. Ci sono, tuttavia, molti altri fattori che il tuo oncologo vorrà considerare con il tuo particolare cancro.
EGFR e carcinoma a cellule squamose dei polmoni
La via EGFR può essere indirizzata anche a persone con carcinoma a cellule squamose dei polmoni che non hanno mutazioni di EGFR, ma con un meccanismo diverso.
Invece di una mutazione dell’EGFR alla guida di questi tumori, la crescita è invece correlata all’amplificazione dell’EGFR . E invece di usare inibitori della tirosin-chinasi per colpire una mutazione EGFR,
anti-EGFR anticorpi
sono una classe di farmaci usati che si legano all’EGFR all’esterno della cellula (nei tumori che non hanno una mutazione EGFR) per interrompere la segnalazione percorso.
Portrazza (necitumumab) è stato approvato nel 2015 insieme alla chemioterapia per le persone con carcinoma a cellule squamose avanzato dei polmoni che non hanno ricevuto un precedente trattamento. Portrazza è un anticorpo monoclonale (anticorpo artificiale) che blocca l’attività dell’EGFR. I farmaci anticorpali anti-EGFR, come i farmaci Erbitux (cetuximab) e Vectibix (panitumumab), sono stati usati anche con altri tumori. A differenza dei farmaci usati per l’adenocarcinoma al di sopra dei quali vengono somministrati per via orale, la terapia con anti-EGFR Portrazza viene somministrata per via endovenosa.Resistenza al trattamento Sfortunatamente, sebbene i tumori polmonari possano inizialmente rispondere molto bene agli inibitori delle tirosin-chinasi, diventano quasi sempre resistenti nel tempo. La quantità di tempo prima che si sviluppi la resistenza, tuttavia, può variare in modo significativo. Mentre il tempo mediano tra l’inizio della terapia e lo sviluppo della resistenza è di 9 a 13 mesi, questi farmaci sono rimasti efficaci per alcune persone per molti anni. Al momento attuale, di solito scopriamo che un tumore è diventato resistente quando ricomincia a crescere o a diffondersi. Una biopsia ripetuta, seguita da un profilo molecolare, viene spesso eseguita in quel momento. Come notato sopra, si spera che le biopsie liquide diventeranno un modo per determinare quando un tumore diventa resistente in futuro.
Trattamento del carcinoma polmonare positivo resistente all’EGFR
Così come esistono diversi tipi di mutazioni dell’EGFR, esistono diversi meccanismi attraverso i quali i tumori possono diventare resistenti. Le cellule tumorali cambiano continuamente e spesso sviluppano mutazioni che le rendono resistenti ai farmaci usati.
In circa la metà delle persone si sviluppa una seconda mutazione, una delezione dell’esone 20 denominata EGFR T790. Questa mutazione influenza la regione dell’EGFR che gli inibitori della tirosina chinasi di prima e seconda linea (come Tarceva) si legano a, rendendo inefficaci tutti e tre i farmaci sopra (Tarceva, Gilotrif e Iressa). Per quelli con carcinoma polmonare non a piccole cellule positivo alla mutazione EGFR T790 metastatico, il farmaco Tagrisso o AZD9291 (osimertinib) è stato ora approvato. Tuttavia, proprio come la resistenza si sviluppa con i farmaci di prima generazione, la resistenza acquisita può svilupparsi anche in inibitori della tirosina chinasi di terza generazione. Si spera che i farmaci continueranno a essere sviluppati per i tumori resistenti, in modo che molte persone saranno in grado di convivere con il cancro del polmone come una forma di malattia cronica, non curata, ma controllata con questi farmaci.
Collegamento a Bra nelle metastasi
Sfortunatamente, a causa della presenza della barriera emato-encefalica, un’area di cellule strettamente collegate che si allineano ai capillari nel cervello, molti di questi farmaci non sono in grado di raggiungere le cellule tumorali che hanno viaggiato verso il cervello . La barriera ematoencefalica è progettata per limitare la capacità delle tossine di accedere al cervello, ma sfortunatamente, spesso impedisce che la chemioterapia e le terapie mirate raggiungano anche il cervello. Dal momento che il cancro del polmone tende a diffondersi nel cervello, questo è stato un problema significativo per quelli con cancro ai polmoni con metastasi cerebrali.
Un farmaco attualmente in fase di studio in studi clinici – AZD3759 è stato progettato per penetrare attraverso la barriera emato-encefalica, e si spera che questo farmaco, o altri in fase di valutazione, possa aiutare quelli con carcinoma polmonare positivo alla mutazione EGFR che hanno anche metastasi cerebrali o leptomeningee malattia. Side Effetti collaterali del trattamento
L’effetto collaterale più comune degli inibitori della tirosin-chinasi, presente in circa l’80% delle persone, è un’eruzione cutanea. Meno frequentemente può verificarsi anche diarrea.
Le eruzioni cutanee di Tarceva (erlotinib) (e le eruzioni da altri inibitori della tirosin-chinasi) assomigliano all’acne, che si verificano sul viso, sul torace e sulla schiena. Secondo l’aspetto dell’eruzione, se non sono presenti teste bianche, viene utilizzata una crema corticosteroidea topica (una crema di idrocortisone, per esempio). Se sono presenti teste bianche e l’eruzione cutanea sembra infetta, vengono utilizzati antibiotici orali. Qualche volta sarà necessario ridurre la dose dei farmaci.
Sperimentazioni cliniche
Come notato in precedenza, sono stati compiuti enormi progressi sia nell’identificazione dei cambiamenti genetici con cancro ai polmoni sia nelle terapie mirate per trattare questi cambiamenti. Ci sono molte prove cliniche attualmente in atto guardando ad altri farmaci per il trattamento del carcinoma polmonare positivo alla mutazione dell’EGFR, così come i trattamenti per altri cambiamenti molecolari nelle cellule tumorali.
Secondo il National Cancer Institute, le persone con cancro ai polmoni dovrebbero prendere in considerazione la possibilità di partecipare a studi clinici. Molti dei farmaci attualmente in uso erano disponibili solo come parte di una sperimentazione clinica poco tempo fa. Molte delle organizzazioni per il cancro del polmone hanno lavorato insieme per formare un servizio di ricerca clinica per il cancro del polmone per tutti coloro che hanno un cancro ai polmoni. Attraverso questo servizio gratuito, i medici possono abbinare il tuo specifico tumore al polmone alle prove cliniche che si svolgono in qualsiasi parte del mondo.
Supporto e copertura
Se ti è stato recentemente diagnosticato un cancro ai polmoni, stai facendo una delle cose migliori che puoi fare, prendendoti del tempo per conoscere il tuo cancro. Ecco alcuni suggerimenti su come trovare buone informazioni sul cancro online, nonché alcuni dei primi passi da fare quando vieni nuovamente diagnosticato.
Oltre a conoscere il tuo cancro, imparare a difendere te stesso come un malato di cancro sta facendo la differenza per molti. Sebbene tu possa essere più abituato ai nastri rosa rispetto ai nastri del cancro al polmone bianco, la comunità di supporto per il cancro del polmone è forte e si sta rafforzando. Molte persone trovano utile essere coinvolti in questi gruppi di supporto e comunità non solo come un modo per trovare supporto da parte di qualcuno che è "stato lì", ma come un metodo per stare al passo con le ultime ricerche sulla malattia.
