La malattia di Gaucher è una malattia genetica in cui un tipo di sostanza grassa, noto come lipidico, inizia ad accumularsi nelle cellule e negli organi del corpo. La malattia è caratterizzata da anemia, ecchimosi, lesioni ossee, disturbi neurologici e ingrossamento del fegato e della milza.
La malattia di Gaucher è classificata come una malattia autosomica recessiva, il che significa che è una condizione ereditata dai genitori.
È causato da una mutazione del cosiddetto gene GBA di cui esistono più di 380 diverse varianti. A seconda dei tipi di mutazioni ereditate, le persone possono sviluppare una delle diverse forme della malattia.
Dei tre moduli più comuni (tipo 1, tipo 2 e tipo 3), i sintomi possono variare da lievi a gestibili fino a mettere a rischio la vita. Anche l’aspettativa di vita può essere influenzata, in particolare nelle persone con forme più rare della malattia.
La malattia di Gaucher colpisce una delle 40.000 nascite negli Stati Uniti, secondo le statistiche della National Gaucher Foundation di Rockville, nel Maryland. Si ritiene che circa una persona su 100 sia portatrice della mutazione GBA. Tra gli ebrei ashkenaziti, il numero è più vicino a uno su ogni 15.
Come la malattia provoca la malattia
Il gene GBA fornisce istruzioni per fare un tipo di enzima noto come beta-glucocerebrosidase. Questo è l’enzima responsabile della scomposizione di un tipo di lipidi noto come glucocerebroside.
Nelle persone affette da malattia di Gaucher, la beta-glucocerebrosidasi non funziona più come dovrebbe. Senza i mezzi per abbattere i lipidi, i livelli iniziano ad accumularsi nelle cellule, causando l’infiammazione e interferendo con la normale funzione cellulare.
L’accumulo di lipidi nelle cellule dei macrofagi (il cui ruolo è di liberare il corpo dai rifiuti) fa sì che sviluppino un aspetto "carta stropicciato" ingorgo che i patologi chiamano "cellule Gaucher".
Le caratteristiche della malattia possono variare in base ai tipi di cellule coinvolte:
- L’accumulo di lipidi nel midollo osseo, nel fegato, nella milza, nei polmoni e in altri organi può portare ad una marcata riduzione dei globuli rossi e bianchi (pancitopenia), un fegato e una milza gonfiati e una malattia polmonare infiltrativa.
- L’accumulo di cellule di Gaucher nel midollo osseo può portare al diradamento della struttura esterna dell’osso, alle lesioni ossee e alla bassa densità ossea (osteopenia).
- La rottura dell’equilibrio cellulare nello strato epidermico della pelle può determinare cambiamenti visibili nel colore e nella struttura della pelle.
- L’accumulo di lipidi nel sistema nervoso centrale e periferico può causare danni alla copertura isolata delle cellule nervose (mielina) e delle stesse cellule nervose.
Tipi di malattia di Gaucher
La malattia di Gaucher è generalmente classificata in uno di tre tipi. A causa dell’ampia diversità delle mutazioni di GBA, la gravità e il decorso della malattia possono variare enormemente all’interno di ciascun tipo. I tipi sono definiti come:
- La malattia di Gaucher di tipo 1 (conosciuta anche come malattia di Gaucher non-neuropatica) è il tipo più comune e rappresenta il 95 percento di tutti i casi. I sintomi compaiono in genere nella giovane età adulta e colpiscono principalmente il fegato, la milza e le ossa. Il cervello e il sistema nervoso non sono manifestamente colpiti.
- La malattia di Gaucher di tipo 2 (nota anche come malattia Gaucher neuropatica infantile acuta) colpisce uno su ogni 100.000 bambini con sintomi che di solito iniziano entro i primi sei mesi dalla nascita. Colpisce più sistemi di organi, incluso il sistema nervoso, e di solito portano alla morte prima dei due anni. Poiché i malati sono così giovani, non sopravvivono abbastanza a lungo da sviluppare anomalie ossee.
- La malattia di Gaucher di tipo 3 (conosciuta anche come malattia di Gaucher neuropatica cronica) si verifica in una delle 100.000 nascite e può svilupparsi in qualsiasi momento dall’infanzia all’età adulta. È considerata una forma più lieve, più lenta e progressiva di tipo 2. Le persone con tipo 3 di solito vivono nell’adolescenza o nella prima età adulta.
Sintomi
I sintomi della malattia di Gaucher possono variare ma quasi sempre hanno un certo livello di coinvolgimento di sangue, milza o fegato. Tra i sintomi più comuni:
- Affaticamento a causa di anemia
- Lividi facili a causa di un basso numero di piastrine
- Disteso addome a causa di fegato e milza rigonfiati
- Colore della pelle bruno-giallastro
- Pelle secca e squamosa (ittiosi)
- Dolore alle ossa, dolori articolari, fratture ossee e osteoporosi
I sintomi neurologici sono tipicamente osservati nella malattia di tipo 2 e di tipo 3 ma possono verificarsi anche nel tipo 1. Possono includere:
- Tipo 1: alterazione della cognizione e olfatto
- Tipo 2: convulsioni, spasticità, apnea e ritardo mentale
- Tipo 3 : contrazioni muscolari, convulsioni, demenza e movimenti oculari involontari
Le persone con malattia di Gaucher sembrano anche avere un rischio più elevato di mieloma (un cancro delle plasmacellule nel midollo osseo) e il morbo di Parkinson (che è anche correlato alle mutazioni del gene GBA).
Rischio genetico
Come per qualsiasi disturbo autosomico recessivo, Gaucher si verifica quando due genitori che non hanno la malattia contribuiscono ciascuno con un gene recessivo alla loro prole. I genitori sono considerati "portatori" perché hanno ciascuno una copia dominante (normale) del gene e una copia recessiva (mutata) del gene. È solo quando una persona ha due geni recessivi che Gaucher può manifestare.
Se entrambi i genitori sono portatori, il rischio del loro bambino di ottenere Gaucher è il seguente:
- 25 percento di possibilità di ereditare due geni recessivi (affetti)
- 50 percento di possibilità di un gene dominante e uno recessivo (portatore)
- 25 percento di possibilità di ottenere due geni dominanti (inalterati)
La genetica può ulteriormente definire il rischio di una persona di avere un figlio con la malattia di Gaucher. Questo è particolarmente vero per gli ebrei ashkenaziti il cui rischio per Gaucher è 100 volte maggiore rispetto a quello della popolazione generale.
I disordini autosomici sono in gran parte definiti dalle cosiddette "popolazioni fondatrici" in cui una malattia ereditaria può essere ricondotta a un antenato comune. A causa della mancanza di diversità genetica all’interno di questi gruppi, alcune mutazioni sono passate più prontamente alla prole, con conseguente aumento dei tassi di malattie autosomiche.
La mutazione che colpisce gli ebrei ashkenaziti è associata al tipo 2 e può essere fatta risalire al Medioevo.
Allo stesso modo, il tipo 3 è visto principalmente nelle persone della regione di Norrbotten in Svezia ed è stato fatto risalire a un singolo fondatore che arrivò nella Svezia settentrionale nel o prima del 16 ° secolo.
Diagnosi
Le persone sospettate di avere la malattia di Gaucher saranno sottoposte a test per verificare il livello di beta-glucocerebrosidasi nel sangue. I livelli inferiori al 15% del normale, insieme ai sintomi clinici, sono in genere sufficienti a confermare la diagnosi. In caso di dubbio, è possibile utilizzare un test genetico per identificare la mutazione GBA.
Il medico eseguirà anche test per valutare il danno alle ossa, alla milza o al fegato. Ciò può comportare test di funzionalità epatica, una scansione di ossiometria a raggi X a doppia energia (DEXA) per misurare la densità ossea o una risonanza magnetica (MRI) per valutare le condizioni del fegato, della milza o del midollo osseo.
Opzioni di trattamento
Se una persona ha la malattia di Gaucher di tipo 1 o di tipo 3, il trattamento includerà la terapia sostitutiva enzimatica (ERT). Ciò comporterebbe il rilascio di beta-glucocerebrosidasi sintetica attraverso una flebo endovenosa.
La Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha approvato tre di questi farmaci per questo uso:
- Cerezyme (imiglucerase)
- Elelyso (taliglucerase)
- Vpriv (velaglucerase)
Mentre l’ERT è efficace nel ridurre le dimensioni del fegato e della milza, riducendo anomalie scheletriche e invertire altri sintomi della malattia, è estremamente costoso (oltre $ 200.000 all’anno). È anche meno in grado di attraversare la barriera emato-encefalica, il che significa che potrebbe non essere efficace nel trattamento di gravi disturbi legati al cervello.
Inoltre, poiché Gaucher è una malattia relativamente rara, nessuno è abbastanza sicuro di quale dosaggio sia necessario per ottenere il risultato ottimale senza sovrastare la malattia.
Oltre all’ERT, due farmaci orali sono stati approvati dalla FDA per inibire la produzione di lipidi nelle persone con malattia di Gaucher di tipo 1:
- Zavesca (miglustat)
- Cerdelga (eliglustat)
Purtroppo, non esiste un trattamento efficace per la malattia di Gaucher di tipo 2. Gli sforzi dovrebbero essere incentrati sulla gestione dei sintomi della malattia e in genere comportano l’uso di antibiotici, farmaci anti-convulsivi, respirazione assistita e tubi di alimentazione.
Screening genetico
Poiché la malattia di Gaucher è una malattia recessiva trasmessa dai genitori alla prole, la maggior parte degli adulti non sa di essere portatori perché non hanno la malattia da soli.
Se fai parte di un gruppo ad alto rischio o hai una storia familiare di malattia di Gaucher, potresti voler sottoporti a screening genetico per identificare il tuo stato di portatore. Tuttavia, il test può identificare solo le otto mutazioni GBA più comuni e potrebbe avere limitazioni in ciò che può dirti sul tuo rischio effettivo.
Le coppie con rischio noto o sospetto possono anche optare per test genetici eseguiti durante la gravidanza estraendo cellule fetali con un’amniocentesi o uno screening dei villi coriali (CVS). Se si nota una preoccupazione di Gaucher, è possibile eseguire uno screening più completo per identificare meglio il tipo.
Se viene restituito un risultato positivo, è importante parlare con un medico specialista per comprendere appieno cosa significa la diagnosi e quali sono le opzioni. Non ci sono scelte giuste o sbagliate, solo quelle personali a cui tu e il tuo partner avete tutto il diritto di riservatezza e rispetto.
