Con una forza così potente come il sistema immunitario, ci deve essere un modo per comporre le cose di una tacca in modo che le cellule normali e sane non vengano attaccate per errore.
Fortunatamente, il sistema immunitario è stato progettato con questi controlli di sicurezza in atto. Tuttavia, le cellule tumorali, essendo originate da cellule che una volta erano normali, possono a volte usare questi controlli di sicurezza a loro vantaggio per evitare di essere attaccati dal sistema immunitario. Questi controlli di sicurezza (scappatoie) sono noti scientificamente come checkpoint immuni e i farmaci che eliminano i checkpoint sono inibitori del checkpoint.
Checkpoint immuni
Proprio come i processi critici nel business e nella logistica, la decisione dell’organismo di attivare una risposta immunitaria spesso richiede più "sign-off" e "approvazioni" prima che le ruote siano messe in moto – ogni reparto può o meno portare lo stesso il peso e un singolo reparto non dettano necessariamente la decisione.
In quanto tali, diverse salvaguardie complesse aiutano a impedire al sistema immunitario di reagire in modo eccessivo a un invasore straniero o di scambiare una componente di "sé" per un pericoloso invasore. Queste protezioni possono essere utilizzate subdolamente dalle cellule tumorali per evitare il rilevamento immunitario, ma possono anche essere sfruttate dagli sviluppatori di farmaci per liberare le cellule tumorali in modo che non siano più "invisibili" al sistema immunitario.
Questa decisione aziendale biologica di montare una risposta immunitaria a volte implica in modo importante il coordinamento con "il dipartimento della morte cellulare", cioè il percorso programmato per la morte 1 (PD-1) che regola le risposte infiammatorie nei tessuti.
Gli inibitori dei checkpoint sono farmaci per aiutare le cellule T ad ottenere ordini di marcia
Il percorso PD-1 ha una "linea diretta" verso le cellule T, i soldati immunitari che escono e uccidono le cellule cancerose; tuttavia, è tutt’altro che sicuro che i soldati delle cellule T si organizzeranno, formeranno un fronte e cominceranno a distruggere le cellule cancerose.
Questo perché altri dipartimenti hanno anche input sui linfociti T e le loro attività. Ci sono più segnalazioni che devono verificarsi prima che i soldati ricevano i loro ordini di marcia.
Una delle cose che determinano se gli ordini di marcia sono dati è il recettore PD1, che serve in qualche modo come un generale prominente nella catena di comando. Due "consiglieri" di questo generale che raccomandano fortemente
contro dichiarando guerra alle cellule tumorali sono PDL-1 e PDL-2. Questi consiglieri contro la guerra, PDL-1 e PDL-2, sono in realtà molecole che si legano ai recettori PD1 sulle cellule T. Quando si legano, dicono alle cellule T di abbassarsi, che non hanno ordini di marcia contro il cancro. Le cellule tumorali possono provare a produrre in massa "consiglieri contro la guerra"
A volte le cellule tumorali fanno molti consiglieri contro la guerra, nel loro stesso interesse personale. Uno o entrambi i PD-L1 e PD-L2, sulle cellule dei tessuti, comprese le cellule tumorali, possono legarsi ai recettori PD1 sulle cellule T e inibire la loro funzione.
Il blocco di questa interazione tra PD-1 sui linfociti T e i suoi due giocatori, che si trovano sulla superficie di altre cellule, può comportare una più forte attivazione delle cellule T e una serie di eventi che si traduce in una risposta infiammatoria rapida.
Trattamenti mirati a PD-1 o PD-L1
Alcune cellule tumorali producono grandi quantità di PD-L1, che li aiuta a sfuggire all’attacco immunitario.
I ricercatori dello sviluppo di farmaci possono effettuare trattamenti anticorpali monoclonali che prendono di mira il recettore PD-1 (il generale) o il ligando PD-L1 (il consulente anti-guerra) per aumentare la risposta immunitaria contro le cellule tumorali e sono stati usati nel trattamento di alcuni tumori.
In un primo momento, il successo è stato osservato con tumori solidi, ma ora questi obiettivi sono stati esplorati per i tumori ematologici o anche per i tumori del sangue, come la leucemia, il linfoma e il mieloma. Nel linfoma di Hodgkin classico, c’è una maggiore produzione di ligando di PD-1 (PD-L1 / 2) nelle cellule tumorali, quindi c’è ottimismo riguardo alla vulnerabilità del linfoma di Hodgkin al blocco di PD-1.
Poiché queste terapie stimolano il sistema immunitario rimuovendo alcune delle sue lacune di sicurezza, vi è la preoccupazione che ciò possa portare a lesioni a cellule sane e ad effetti collaterali correlati in alcune persone. Gli eventi avversi che sono comunemente associati agli anticorpi anti-PD-1 includono prurito, eruzione cutanea e diarrea. Meno spesso possono causare problemi più gravi nei polmoni, nell’intestino, nel fegato, nei reni, nelle ghiandole ormonali o in altri organi.
Molti altri trattamenti mirati a PD-1 o PD-L1 vengono ora testati anche in studi clinici, sia da soli che in combinazione con altri farmaci. Solo alcuni di questi trattamenti hanno ricevuto l’approvazione della FDA per l’uso nel cancro fino ad ora, ma molti altri sono ora oggetto di studi clinici. Mentre la ricerca continua, comprendiamo meglio il sistema e come ottenerne il controllo.
