I nostri sistemi immunitari sono vere meraviglie: tengono sotto controllo i nostri batteri intestinali brulicanti; combattono contro una raffica di virus invasori, e riescono a debellare con successo la maggior parte dei tumori all’inizio, prima che diventino un problema. Importanti scoperte nel campo dell’immunoterapia negli ultimi 20 anni hanno portato a significativi nuovi sviluppi nelle terapie che migliorano ulteriormente la funzione del sistema immunitario.
Evoluzione dell’immunoterapia
Prima di esaminare le opzioni di immunoterapia per il cancro alla prostata, si noti che ci sono state molte false partenze e dichiarazioni premature di vittoria lungo la strada verso un’immunoterapia efficace. Ad esempio, la FDA ha approvato l’interleuchina 2 per il melanoma 20 anni fa. Nonostante il tasso di risposta del 10% e gli effetti fortemente tossici, l’interleuchina 2 ha dato un barlume di speranza in un momento in cui il melanoma metastatico era totalmente senza speranza e intrattabile. Il farmaco era un incoraggiamento piccolo ma pieno di speranza per una terapia futura, più efficace.
Ora stiamo ascoltando drammatici inversioni di tendenza nel campo del trattamento del melanoma. Ad esempio, di recente i media ci hanno detto di prepararci per la fine del presidente Jimmy Carter: il suo melanoma si era diffuso nel cervello. Poi un apparente miracolo – un nuovo farmaco immunoterapico – lo aveva reso privo di cancro. Notizie false? Affatto. L’immunoterapia moderna può trasformare i casi senza speranza in remissioni.
Come sono arrivati i progressi radicali? C’è stato un enorme approfondimento nella nostra comprensione dei meccanismi interni del sistema immunitario. In termini semplici, ora sappiamo che il sistema immunitario è costituito da tre componenti principali:
- Le cellule regolatorie, chiamate TReg, impediscono che l’eccessiva attività del sistema immunitario sfugga al controllo.
- Le cellule Killer-T attaccano le cellule tumorali e le uccidono.
- Le cellule dendritiche agiscono come cellule rivelatrici, scovando e localizzando il cancro e dirigendo il sistema immunitario in modo che sappia quali cellule distruggere. Le cellule dendritiche, dopo aver scoperto il cancro, guidano le cellule killer a "casa dentro" e attaccano il cancro.
Provenge per il cancro alla prostata
Il cancro della prostata è stato un partecipante relativamente precoce alla parte immunitaria quando Provenge è stato approvato dalla FDA nel 2010. L’approvazione della FDA si basava sui risultati di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo che indicava che Provenge ha migliorato l’aspettativa di vita per gli uomini con cancro avanzato alla prostata del 22,5 percento.
Provenge funziona con un metodo innovativo che migliora l’attività delle cellule dendritiche. Come notato in precedenza, le cellule dendritiche sono i "segugi" del sistema immunitario, in grado di individuare e individuare le cellule tumorali. Il processo Provenge si basa sull’estrazione del sangue con leucaferesi per rimuovere le cellule dendritiche. Queste cellule vengono poi elaborate in laboratorio, consentendo loro di riconoscere la fosfatasi acida prostatica (PAP), una caratteristica molecolare comune situata sulla superficie delle cellule tumorali della prostata. Una volta attivate, le cellule dendritiche vengono reinfuse nel sangue del paziente dove stimolano le cellule T killer per identificare e attaccare meglio le cellule tumorali, poiché sono state abilitate a identificare la caratteristica della superficie PAP e ad usarla come bersaglio.
Provenge potrebbe essere considerato l’ultimo nella terapia del cancro personalizzata perché le cellule dendritiche sono filtrate dal sangue di ciascun paziente, potenziate in laboratorio per attaccare le cellule del cancro alla prostata e poi reinfuse nello stesso paziente. Per quanto sia emozionante questa tecnologia, potrebbe sorprendere sapere che i medici e i pazienti si sono lentamente scaldati all’idea di usare Provenge. Questo atteggiamento letargico verso l’adozione di Provenge fu inaspettato quando Provenge entrò per la prima volta sul mercato, data la popolarità di molte terapie alternative immunizzanti come la Graviola, i funghi shiitake, il pau de arco e il tè Essiac.
Perché dovrebbe esserci qualche esitazione nell’usare una FDA approvata sul tipo di terapia immunitaria?
Critiche
I critici hanno sottolineato che Provenge è costoso e che il destinatario medio vive solo tre o quattro mesi in più. Tuttavia, nel mondo reale della terapia del cancro (non nel mondo delle sperimentazioni cliniche), questo è un assunto sbagliato. Gli uomini che partecipano a studi clinici non sono rappresentativi di pazienti con carcinoma prostatico tipico che ricevono terapie approvate dalla FDA. Generalmente, gli uomini sottoposti a studi clinici hanno la malattia molto più avanzata. Questo perché i pazienti ritardano l’accesso a una sperimentazione clinica fino a quando i trattamenti standard falliscono.
Pertanto, la sopravvivenza degli uomini in uno studio clinico tende ad essere relativamente breve, indipendentemente dal tipo di trattamento che viene somministrato. Tuttavia, qualsiasi farmaco provato a prolungare la sopravvivenza in queste circostanze sfavorevoli deve essere consequenziale. Ecco perché i farmaci che mostrano un prolungamento della sopravvivenza ricevono l’approvazione della FDA. Il punto è che il farmaco mostrerà risultati migliori se usato per trattare gli uomini in una fase precedente.
Trattamento in diverse fasi
La premessa che Provenge ha un impatto maggiore quando viene utilizzata per trattare il cancro alla prostata in una fase precedente è stata studiata attraverso una rianalisi dei dati originali che hanno portato all’approvazione iniziale di Provenge da parte della FDA. La ri-analisi ha mostrato che gli uomini con la malattia allo stadio iniziale avevano effettivamente un grado molto maggiore di prolungamento della sopravvivenza. In effetti, la quantità di prolungamento della sopravvivenza divenne progressivamente più grande quando Provenge fu iniziato prima.
In questa rianalisi, sono stati valutati quattro gruppi di uomini, classificati in base ai loro diversi livelli di PSA all’inizio del trattamento Provenge: uomini con livelli di PSA inferiori a 22, uomini con PSA tra 22 e 50, uomini con PSA tra 50 e 134, e uomini con PSA maggiore di 134.
La tabella seguente riassume la sopravvivenza degli uomini trattati con Provenge, rispetto agli uomini trattati con placebo, suddivisi per il livello di PSA all’inizio di Provenge. La differenza netta di sopravvivenza (in mesi) tra Provenge e il placebo è elencata per ultima.
| Livello PSA | ≤22 | 22-50 | 50-134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
| Numero di pazienti | 128 | 128 | 128 | 128 |
| Provenge | 41.3 | 27,1 | 20,4 | 18,4 |
| Placebo | 28,3 | 20,1 | 15,0 | 15,6 |
| Differenza di sopravvivenza | 13,0 | 7,1 | 5,4 | 2,8 |
Come mostra la tabella, esiste un vantaggio di sopravvivenza per tutti i gruppi trattati con Provenge rispetto al uomini trattati con placebo. Tuttavia, la quantità di miglioramento della sopravvivenza era maggiore negli uomini che avevano iniziato a Provenge quando il PSA era più basso. Gli uomini che hanno iniziato Provenge quando il loro PSA aveva meno di 22 anni hanno vissuto 13 mesi in più rispetto agli uomini in una fase simile che sono stati trattati con placebo. Gli uomini in stadi molto avanzati, con livelli di PSA oltre i 134 anni, hanno vissuto solo qualche mese in più rispetto agli uomini che hanno ricevuto il placebo.
Applicazione
Gli oppositori si interrogano sull’efficacia di Provenge per un altro motivo. La maggior parte dei tipi di terapia della prostata efficace, come la terapia ormonale e la chemioterapia, inducono un calo dei livelli di PSA. Ma con Provenge, questo di solito non è il caso. La gente si chiede, quindi, come può Provenge prolungare la sopravvivenza?
Si dimenticano che l’efficacia delle terapie standard per il cancro alla prostata, come la chemioterapia e il blocco ormonale, è sostenuta solo dall’applicazione continua. Una volta interrotto il trattamento, gli effetti antitumorali cessano e il cancro riprende a crescere.
Il sistema immunitario, d’altra parte, una volta attivato, ha un effetto persistente persistente. Pertanto, anche se Provenge causa solo un ritardo minimo nella progressione della malattia, poiché l’effetto è continuo, c’è un effetto cumulativo sul resto della vita di un paziente. E più a lungo vive un uomo, maggiore è l’entità del beneficio.
Monitoraggio delle metastasi tumorali
Sulla base dei dati presentati nella tabella sopra, si conclude logicamente che Provenge deve essere avviato immediatamente in qualsiasi uomo a cui sia stato diagnosticato un tumore prostatico clinicamente significativo. Sfortunatamente, le compagnie assicurative coprono solo il trattamento Provenge dopo che gli uomini sviluppano resistenza agli ormoni (Lupron) e metastasi tumorali. Poiché nella maggior parte dei casi la resistenza dell’ormone si verifica prima delle metastasi, gli uomini con tumore della prostata recidivato che controllano il loro PSA con Lupron dovrebbero essere alla ricerca di un aumento del PSA. La resistenza dell’ormone è definita come un aumento del PSA mentre si trova su Lupron o qualsiasi farmaco simile a Lupron.
Alla prima indicazione che il PSA sta iniziando a salire, gli uomini dovrebbero iniziare una vigorosa ricerca di metastasi. Attualmente, le scansioni PET sono il modo migliore per trovare metastasi mentre il PSA è ancora in una gamma relativamente bassa, diciamo sotto due. Esistono diversi tipi di scansioni PET da considerare: F18 scansioni ossee, Axumin, C11 acetato, C11 colina o Gallium68 PSMA. Se queste scansie non riescono a individuare inizialmente la malattia metastatica, devono essere ripetute almeno ogni sei mesi fino a quando non si trova la malattia metastatica, dopo di che Provenge deve essere iniziato immediatamente.
Un altro tipo di immunoterapia
Negli ultimi 30 anni molti tentativi di imbrigliare il sistema immunitario sono falliti. Stiamo iniziando a capire che questi fallimenti sono dovuti all’eccessiva attività della componente normativa del sistema immunitario. Ogni volta che il corpo genera una nuova attività immunitaria, l’attività stessa stimola l’autoregolazione per sedare la fiorente risposta immunitaria. Questo per prevenire lo sviluppo di malattie immunitarie distruttive come il lupus, l’artrite reumatoide o la sclerosi multipla.
Ora i ricercatori hanno imparato che le cellule tumorali sfruttano questo componente regolatore del sistema immunitario producendo ormoni soppressivi immunitari. Questi ormoni fanno addormentare il sistema immunitario, permettendo così alle cellule tumorali di proliferare tenendo a bada le cellule T killer. Le cellule regolatrici, le cellule Treg, sono in un certo senso "rapite" e utilizzate come scudo per diminuire l’attività antitumorale del nostro sistema immunitario. Questa incapacità del sistema immunitario di attaccare il cancro non è dovuta alla debolezza immunitaria; piuttosto, è la soppressione immunitaria da una maggiore attività regolatoria istigata dalle cellule tumorali. Con questa nuova comprensione, specifici agenti farmaceutici sono stati progettati per compensare questo problema.
Yervoy è un farmaco di questo tipo, approvato dalla FDA per il trattamento del melanoma. Yervoy funziona bloccando CTLA-4, un "interruttore" regolamentare sulla superficie delle celle Treg. Quando questo interruttore è attivo, l’attività normativa aumenta e il sistema immunitario viene soppresso. Quando Yervoy interrompe CTLA-4 "off", l’azione inibitoria delle cellule Treg viene soppressa e l’effetto netto aumenta l’attività del sistema immunitario.
La ricerca iniziale che valuta Yervoy negli uomini con carcinoma della prostata mostra una promessa, in particolare se combinata con la radiazione (vedi sotto). Tuttavia, studi più recenti suggeriscono che un altro farmaco di blocco delle regole chiamato Keytruda potrebbe funzionare meglio.
Keytruda blocca un altro switch normativo chiamato PD-1. Studi preliminari condotti su pazienti affetti da cancro alla prostata suggeriscono che Keytruda può indurre un maggiore effetto antitumorale rispetto a Yervoy e causare un minor numero di effetti collaterali. Se questi risultati preliminari con Keytruda sono confermati, la terapia combinata con Keytruda e Provenge potrebbe essere un buon modo per migliorare ulteriormente l’attività antitumorale del sistema immunitario.
L’effetto Abscopal
La radiazione, diretta a un tumore metastatico rilevato da una scansione, è un altro modo potenziale per stimolare il sistema immunitario attraverso un processo chiamato effetto Abscopal. Quando un fascio di radiazioni danneggia le cellule tumorali, le cellule del nostro sistema immunitario si avvicinano al tumore morente e rimuovono i detriti cellulari rimasti. L’effetto Abscopal consiste, quindi, di cellule immunitarie che identificano in primo luogo molecole specifiche del tumore sulle cellule tumorali morenti e quindi cercano le cellule tumorali in altre parti del corpo usando quelle stesse molecole specifiche del tumore come bersagli.
Ci sono molti aspetti interessanti per la terapia immunitaria indotta da radiazioni:
- Quando somministrati in modo selettivo e con abilità non ci sono essenzialmente effetti collaterali.
- Il trattamento è coperto da tutte le forme di assicurazione.
- La radiazione di solito è abbastanza potente da eliminare il tumore che viene preso di mira.
- È facile combinare la radiazione spot con Provenge, Keytruda o entrambi.
Una parola da Verywell
La nostra comprensione della terapia immunitaria per il cancro alla prostata sta progredendo rapidamente, ma è ancora agli inizi. Anche così, è emozionante rendersi conto che abbiamo già diversi strumenti efficaci a nostra disposizione. La sfida in avanti è imparare come questi nuovi strumenti possono essere utilizzati in modo ottimale, da soli o in combinazione tra loro. Mantenere una conversazione aperta con il medico sulle opzioni di immunoterapia per determinare se sono giuste per te.
