Gli inibitori dell’integrasi (noti anche come inibitori del trasferimento dell’enzima di integrasi, o INSTI) sono una potente classe di farmaci antiretrovirali che impedisce all’HIV di integrare la sua codifica genetica (genoma) nel DNA della cellula ospite infetta. Lo fa bloccando un enzima chiamato integrasi e, così facendo, rende impossibile la replicazione dell’HIV.
Isentress (ratelgravir) è stato il primo INSTI approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) negli Stati Uniti il 12 ottobre 2007.
Tutto sommato, ci sono attualmente tre molecole di farmaci INSTI approvate e quattro farmaci a dose fissa in cui un INSTI è un componente
- Isentress (ratelgravir)
- Tivicay (dolutegravir)
- Vitekta (elvitegravir)
- Triumeq (dolutegravir + abacavir + lamivudina)
- Stribild (elvitegravir + cobicistat + tenofovir + emtricitabine)
- Genvoya (elvitegravir + cobicistat + tenofovir AF + emtricitabina)
Mentre il farmaco di combinazione di integrasi, Dutrebis (ratelgravir + lamivudina), è stato anche approvato dalla Food and Drug Administration statunitense, al momento non è disponibile negli Stati Uniti.
I produttori di farmaci ViiV e Janssen Pharmaceuticals stanno attualmente collaborando su un altro farmaco combinato che combinerebbe dolutegravir con il farmaco Edurant (rilpilvirina). Un altro promettente candidato INSTI, cabotegravir, è sottoposto a studi clinici di fase III.
Come classe di farmaci, gli inibitori dell’integrasi sono considerati vantaggiosi nel trattamento dell’infezione da HIV, con requisiti di dosaggio più facili, minori effetti collaterali, profili di resistenza migliorati e maggiore durata.
In quanto tali, le INSTI sono classificate tra le opzioni di trattamento preferite in molte linee guida sull’HIV, comprese quelle degli Stati Uniti
Le attuali linee guida del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani collocano gli inibitori dell’integrasi come un agente preferito di prima linea per le persone trattate di recente per l’HIV. In effetti, delle sei opzioni di trattamento attualmente raccomandate per i pazienti trattati di recente, cinque contengono un inibitore dell’integrasi come loro agente di backbone.
Come funzionano gli inibitori di Intergrase?
L’HIV integra il suo genoma virale nel DNA della cellula ospite in un processo a cinque fasi:
- L’enzima integrasi si lega al DNA dell’HIV, l’ultimo dei quali è creato in un processo chiamato trascrizione inversa.
- Il DNA dell’HIV viene quindi preparato per l’integrazione in un processo chiamato cleaving, che letteralmente fende il filamento genetico virale, lasciando lacune aperte nella sua struttura.
- Il filo scisso viene quindi inserito nel nucleo della cellula ospite attraverso un poro nucleare.
- Una volta all’interno del nucleo, il DNA dell’HIV viene trasferito nel DNA ospite in una cosiddetta reazione di trasferimento del filamento. In questo stadio, il DNA virale attacca letteralmente il DNA della cellula ospite, separando i legami che tengono insieme il DNA ospite e attaccandosi attraverso le lacune chimiche nel filamento del DNA virale.
L’attacco provoca quindi una risposta protettiva naturale chiamata - riparazione delle fessure , in cui la cellula ospite riparerà automaticamente qualsiasi danno al DNA, facilitando sostanzialmente l’acquisizione della sua codifica genetica.Semplicemente bloccando l’enzima integrasi, l’intero processo di integrazione viene interrotto, ponendo effettivamente fine al ciclo di vita del virus. Tuttavia, poiché l’integrazione è solo una delle varie fasi del ciclo di vita dell’HIV, altri farmaci vengono presi per inibire altri stadi, impedendo ulteriormente la replicazione dell’HIV e garantendo che l’attività virale sia completamente soppressa (misurata dalla carica virale dell’HIV).
Effetti collaterali e considerazioni
A differenza di altre classi di farmaci per l’HIV, gli inibitori delle integrasi agiscono direttamente sui meccanismi virali stessi piuttosto che sulle cellule. Come tali, tendono ad avere un minor numero di effetti collaterali, principalmente diarrea, nausea, stanchezza, mal di testa e insonnia.
La maggior parte di questi effetti collaterali, tuttavia, sono transitori e di solito si risolvono da soli. Detto questo, se si verifica un evento avverso durante l’assunzione di una combinazione di inibitori dell’integrasi, avvisare immediatamente il medico o la clinica. Non interrompere il trattamento senza parlare almeno a un professionista qualificato. Fermarsi e cambiarsi prematuramente può fare più male che bene.
Allo stesso modo, mentre gli inibitori dell’integrasi sono meno inclini a resistere ai farmaci prematuri, è necessario evitare dosi mancanti o lacune nel trattamento. La resistenza si verifica quando i livelli del farmaco nel sangue iniziano a cadere, permettendo ai virus mutanti di emergere e proliferare. Quando ciò accade, i farmaci non saranno in grado di funzionare come prima e in alcuni casi potrebbero non riuscire.
Poiché gli inibitori dell’integrasi rimangono nel flusso sanguigno per lunghi periodi di tempo, sono in grado di sopprimere i mutanti dell’HIV anche quando occasionalmente mancano le dosi. Ma è importante capire che le interruzioni prolungate sono sconsigliate e che l’aderenza quotidiana rimane la chiave per il successo del trattamento.
